Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг, № 10, № 30
• Саксаглиптин 2,5 мг
№ UA/10715/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2015
• табл. п/плен. оболочкой 5 мг, № 10, № 30
• Саксаглиптин 5 мг
№ UA/10715/01/02 от 18.05.2010 до 18.05.2015
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом II типа применение препарата Онглиза приводит к угнетению активности фермента ДПП-4 на протяжении 24 ч. После пероральной нагрузки глюкозой это угнетение ДПП-4 приводит к 3-кратному повышению уровня циркулирующих активных инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, снижению концентрации глюкагону и повышению глюкозозависимой реакции ?-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида.
Высвобождение инсулина ?-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических ?-клеток ассоциируется со снижением концентрации глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы после нагрузки глюкозой или приема пищи. Онглиза улучшает контроль гликемии, снижая концентрацию глюкозы натощак и гликемию после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом II типа.
При применении препарата Онглиза в дозе ?5 мг базисное значение HbА1с ассоциировалось с более отрегулированным средним изменением HbА1с по сравнению с базисным уровнем. Терапия Онглизой не вызвала увеличения массы тела по сравнению с базисным уровнем, но небольшое уменьшение массы тела наблюдалось в группах лечения плацебо.
Фармакокинетика. Фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа. Саксаглиптин быстро абсорбируется после перорального приема натощак с достижением Cmax саксаглиптина и его основного метаболита в плазме крови в пределах 2 и 4 ч соответственно. Cmax и AUC саксаглиптина и его основного метаболита увеличивались пропорционально повышению дозы саксаглиптина.
После однократного перорального приема 5 мг саксаглиптина здоровыми добровольцами среднее значение конечного Т? для саксаглиптина и его основного метаболита составляли соответственно 2,5 и 3,1 ч, а среднее значение Т1/2 угнетения плазменной ДПП-4 — 26,9 ч. Угнетение плазменной активности ДПП-4 саксаглиптином на протяжении не менее 24 ч после перорального приема саксаглиптина происходит благодаря высокой мощности, аффинности и широкому связыванию с активным участком. Никакой заметной кумуляции саксаглиптина или его основного метаболита при условиях многократного приема дозы в режиме 1 раз в сутки при любом уровне дозы не наблюдалось. Не выявлено дозо- и временной зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита при приеме саксаглиптина 1 раз в сутки в пределах дозы от 2,5 до 400 мг на протяжении 14 дней.
Абсорбция.Саксаглиптин можно принимать натощак или во время приема пищи. Количество саксаглиптина, абсорбируемого после приема пероральной дозы, составляет не менее 75%. Пища оказывала относительно умеренное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на Cmax саксаглиптина, AUC при этом увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения Cmax (Tmax) для саксаглиптина увеличивалося приблизительно на 0,5 ч при приеме сочетанно с пищей по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не рассматривались как клинически значимые.
Распределение. In vitro связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками в сыворотке крови человека ниже определяемого уровня. Таким образом изменения уровня белков крови при различных патологических состояниях (например почечная или печеночная недостаточность) не влияют на распределение саксаглиптина.
Метаболизм.Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован цитохромом P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина — также селективный, обратимый, конкурентный ингибитор ДПП-4, обладает в 2 раза меньшей мощностью, чем саксаглиптин.
Выведение. Саксаглиптин выделяется почками и печенью. После однократного приема дозы 50 мг 14C-саксаглиптина, 24, 36 и 75% дозы выводилось с мочой в виде саксаглиптина, его основного метаболита и полной радиоактивности соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) был большим, чем средняя оцениваемая величина гломерулярной фильтрации (~120 мл/мин), что, вероятно, связано с активной почечной экскрецией. Для основного метаболита величина почечного клиренса сравнивалась с оцениваемой величиной гломерулярной фильтрации. В общем 22% введенной радиоактивности было выявлено в кале, что соответствует части саксаглиптина, попавшей в желчь, и/или части препарата, не абсорбированного в ЖКТ.
Характеристики особых групп пациентов
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью, которая классифицируется по клиренсу креатинина (КК) легкой (50 до ?80 мл/мин), среднего (30?50 мл/мин) и тяжелого (‹30 мл/мин) степени, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, степень нарушения функции почек не влияла на Cmax саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с легкой почечной недостаточностью значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита было соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем значения AUC у лиц с нормальной функцией почек, повышение этих величин не является клинически значимым. У пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше, чем величины AUC у лиц с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность. Не было клинически значимого различия в фармакокинетических параметрах у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста. Не было клинически значимого различия в фармакокинетических параметрах у лиц пожилого возраста (65–80 лет) по сравнению с пациентами молодого возраста (18–40 лет).
Дозировка
Монотерапия
Рекомендованная доза препарата в качестве монотерапии составляет 5 мг 1 раз в сутки.
Дополнение к проводимой терапии
Рекомендованная доза препарата Онглиза как дополнение к терапии метформином, агонистами PPAR-? (тиазолидиндионы) или сульфонилмочевиной составляет 5 мг 1 раз в сутки.
Начальная комбинированная терапия
Рекомендованные дозы препарата Онглиза и метформина при назначении начальной комбинированной терапии составляют 5 мг Онглизы 1 раз в сутки и 500 мг метформина в сутки.
Пациентам, в которых не удается достичь контроля гликемии применяя начальные дозы, дозу метформина нужно повысить согласно одобренным рекомендациям по дозированию.
Если пациент пропустил дозу, ее следует принять сразу, как только он вспомнил об этом. Удваивать дозу не следует.
Препарат Онглиза можно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нет рекомендаций относительно корректирования дозы Онглизы для пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 50 мл/мин, что приблизительно соответствует уровню креатинина ‹150 мкмоль/л (‹ 1,7 мг/дл) у мужчин и ‹133 мкмоль/л (‹1,5 мг/дл) у женщин), поэтому корректировать дозу не следует.
Для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, требующей притменения гемодиализа (КК ?50 мл/мин, что приблизительно соответствует уровню креатинина 1,7 мг/дл у мужчин и 1,5 мг/дл у женщин), доза Онглизы составляет 2,5 мг/сут. Препарат Онглиза следует применять после гемодиализа. Не изучалось применение препарата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.
Поскольку существует необходимость коррекции дозы с учетом функции почек, до начала терапии и периодически во время лечения Онглизой рекомендуется проводить оценку функции почек. КК можно оценить по уровню креатинина в сыворотке крови с помощью формулы Кокрофта — Голта (Cockcroft — Gault).
Пациенты с печеночной недостаточностью.Пациенты с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности в коррекции дозы не нуждаются.
Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP 3A4/5. В случае одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4/5 (такими как кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) дозу препарата Онглиза необходимо ограничить до 2,5 мг/сут.
Пациенты пожилого возраста.Нет рекомендаций относительно корректирования дозы в зависимости от возраста. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще снижается функция почек, дозу для них необходимо подбирать с учетом функции почек.
Передозировка
при пероральном применении Онглизы 1 раз в сутки препарат был безопасным и хорошо переносился без клинически значимого влияния на интервал Q–Тc или на ЧСС при дозах до 400 мг/сут на протяжении 2 нед (превышает максимальную рекомендованную дозу в 80 раз). В случае передозировки проводить симптоматическое лечение согласно клиническому состоянию пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы за 4 ч).
Лекарственное взаимодействие
клинические данные, описанные ниже, свидетельствуют о низком риске клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые назначают в комбинации.
Cаксаглиптин метаболизируется преимущественно при участии цитохрома P450 3A4/5 (CYP 3A4/5).
В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит не угнетали CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцировали CYP 1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. В клинических исследованиях с привлечением здоровых добровольцев фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита не изменялись при назначении метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антицидов или фамотидина. Кроме того, саксаглиптин не изменял фармакокинетики метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола.
Мощные ингибиторы CYP 3A4/5. Одновременное назначение саксаглиптина с мощным ингибитором CYP 3A4/5 кетоконазолом приводило к повышению Cmax саксаглиптина на 62% и увеличение AUC саксаглиптина в 2,5 раза, эти показатели для активного метаболита снижались на 95 и 88% соответственно.
При применении саксаглиптина совчетанно с мощными ингибиторами CYP 3A4/5 (такими как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) также можно ожидать подобного повышения концентрации саксаглиптина в плазме крови. В случае одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4/5 дозу Онглизы необходимо ограничить до 2,5 мг/сут.
Умеренные ингибиторы CYP 3A4/5. Одновременное назначение саксаглиптина с умеренным ингибитором CYP 3A4/5 дилтиаземом приводило к повышению Cmax саксаглиптина на 63% и увеличение AUC саксаглиптина в 2,1 раза, эти показатели для активного метиболита снижались на 44 и 34% соответственно. Дилтиазем повышает экспозицию саксаглиптина. Подобное повышение концентрации саксаглиптина в плазме крови можно ожидать при наличии других умеренных ингибиторов CYP 3A4/5 (таких как ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол, фозампренавир, грейпфрутовый сок и верапамил), однако снижения дозы Онглизы при этом не требуется.
Индукторы ферментов CYP 3A4/5. Рифампицин значительно уменьшает системную экспозицию саксаглиптина и не влияет на AUC его активного метаболита гидроксисаксаглиптина. При этом рифампицин не влияет на степень угнетения активности ДПП-4 в плазме крови на протяжении 24-часового дозового интервала. Коррекции дозы препарата Онглиза не требуется.
Одновременное применение саксаглиптина и других индукторов CYP 3A4/5, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось и может приводить к снижению концентрации саксаглиптина в плазме крови и повышению концентрации его основного метаболита. Необходимо проводить строгий гликемический контроль при одновременном применении саксаглиптина и мощных индукторов CYP 3A4/5.
Влияние курения, диеты, употребления растительных продуктов и алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина специально не изучалось.
Побочные действия
побочные реакции по системам органов согласно данным объединенного анализа пяти плацебо-контролированных клинических исследований с применением Онглизы были сгруппированы по частоте возникновения и расценивались как: очень часто (1/10), часто (1/100, ‹1/10), иногда (1/1000, ‹1/100), редко (1/10 000, ‹1/1000), очень редко (‹1/10 000), включая единичные сообщения.
Инфекции и инвазии: часто — инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, гастроэнтерит, синусит.
Со стороны ЖКТ: часто — рвота.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль.
Побочные реакции, которые ассоциировались с приемом препарата Онглиза и комбинированной терапии. В исследовании, изучающем включение препарата Онглиза в терапию глибенкламидом, эпизоды подтвержденной гипогликемии оценивались как нераспространенные (0,8%) для Онглизы 5 мг и (0,7%) для плацебо. Различие было статистически недостоверным. Вдвух исследованиях по изучению монотерапии, одном исследовании, изучающем включение Онглизы в терапию метформином, и исследовании, изучающем включение Онглизы в терапию ТЗД, частота случаев подтвержденной гипогликемии у пациентов, которые получали Онглизу 5 мг, была такой же, как и у пациентов, получающих плацебо. В исследовании, изучающем включение Онглизы в терапии ТЗД, случаи периферических отеков расценивались как частые и их частота была выше при терапии Онглизой 5 мг по сравнению с плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Все случаи периферических отеков, о которых сообщалось, были легкими или средней тяжести и не приводили к прекращению приема препарата. В обобщенном анализе двух исследований по изучению монотерапии, одного исследования по изучению включения Онглизы в терапию метформином и исследования по изучению включения Онглизы в терапию глибенкламидом общая частота случаев периферических отеков, наблюдающихся у пациентов, которые принимали Онглизу 5 мг, была такой же, как и при применении плацебо (1,7 и 2,4 % соответственно).
При комбинированной терапии препаратом Онглиза 5 мг с метформином случаи назофарингита оценивались как частые и их частота была выше при применении комбинации Онглиза + метформин (6,9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (4,2%) или метформином (4,0%). Случаи головной боли оценивались как частые и их частота была выше при применении комбинации Онглизы 5 мг + метформин (7,5%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (6,3%) или метформином (5,2%).
Во время лечения саксаглиптином сообщалось о случаях головокружения.
Лабораторные показатели. В клинических исследованиях частота изменений со стороны лабораторных показателей была подобной у пациентов, получающих Онглизу 5 мг и плацебо. Среди лиц, принимавших Онглизу, наблюдалось незначительное снижение абсолютного числа лимфоцитов. По данным объединенного анализа пяти плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдалось среднее уменьшение количества лимфоцитов приблизительно на 100 клеток/мкл от начального среднего абсолютного количества лимфоцитов, что составляло приблизительно 2200 клеток/мкл по сравнению с плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном применении препарата на протяжении 102 нед. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось никакими клинически значимыми побочными реакциями. Клиническое значение уменьшения количества лимфоцитов по сравнению с плацебо неизвестно.
Условия и сроки хранения
при температуре ниже 30 °С.
Показания
Монотерапия
Препарат Онглиза показан пациентам с сахарным диабетом II типа как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии.
Дополнение к проводимой терапии
Онглиза показана пациентам с сахарным диабетом II типа для улучшения контроля гликемии как дополнения к терапии метформином, тиазолидиндионом (ТЗД) или сульфонилмочевиной, когда монотерапия этими препаратами в комбинации с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает адекватного контроля гликемии.
Начальная комбинированная терапия
Препарат Онглиза показан пациентам с сахарным диабетом II типа как начальная комбинированная терапия сочетанно с метформином, в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата; период беременности и кормления грудью; детский возраст.
Особые указания
Общие. Препарат Онглиза не следует применять у пациентов с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Применение Онглизы не изучалось в комбинации с инсулином.
Пациенты с почечной недостаточностью.Для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, рекомендуется коррекция дозы препарата Онглиза. Перед началом терапии и периодически во время лечения препаратом рекомендуется контролировать функцию почек.
Пациенты с печеночной недостаточностью.Саксаглиптин необходимо с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней тяжести, пациентам с тяжелой недостаточностью функции печени саксаглиптин назначать не следует.
Применение с препаратами, которые могут вызвать гипогликемию.Препараты класса сульфонилмочевины из группы антигипергликемических средств могут служить причиной гипогликемии. Поэтому для снижения риска гипогликемии при их применении в комбинации с Онглизой может появиться необходимость в снижении дозы сульфонилмочевины.
Реакции гиперчувствительности. Препарат Онглиза не следует применять у пациентов, которые имели серьезные реакции гиперчувствительности к ингибиторам ДПП-4.
Пациенты пожилого возраста. Не выявлены различия в безопасности или эффективности между лицами в возрасте 65 лет и старше и лицами более молодого возраста. Клинический опыт не показал различия в реакции на препарат между пациентами пожилого возраста и более молодого возраста, однако вероятность того, что некоторые пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к лекарственному средству, не может быть исключена.
Саксаглиптин и его основной метаболит выделяются частично почками. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще снижается функция почек, необходимо проводить подбор дозы для лиц пожилого возраста с учетом функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Иммуноскомпроментированные пациенты. Иммуноскомпроментированные пациенты, после проведения трансплантации органов или ВИЧ-инфицированные пациенты, не принимали участия в программе клинических исследований Онглизы. Поэтому эффективность и безопасность применения препарата Онглиза у этой категории пациентов не установлены.
Вспомогательные вещества. Таблетка препарата содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазною недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.
Период беременности и кормления грудью. Адекватных данных относительно применения Онглизы в период беремености нет. Следовательно, препарат Онглиза не следует применять в период беременности.
Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. Во время лечения саксаглиптином следует прекратить кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены, поэтому Онглизу не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.Исследований влияния на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами не проводили. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения саксаглиптином необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.
