Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 60 КМЕ фл., с раств. во фл. 2,2 мл, № 1
• Эптаког альфа (активированный) 60 КМЕ
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, кальция хлорид дигидрат, глицилглицин, полисорбат 80, маннитол.
В 1 флаконе содержится 60 КМЕ* (1,2 мг) рекомбинантного фактора свертывания VIIa в виде стабильного лиофилизированного порошка для приготовления инъекционного р-ра; 1 флакон в комплекте с растворителем (2,2 мл воды для инъекций).
*КМЕ — международные единицы, калиброванные по первому международному стандарту фактора VIIа 89/688. Эти единицы не следует смешивать с единицами для других коагулирующих факторов, в том числе фактора VII. 1 КМЕ соответствует 1000 ME.
№ UA/5178/01/01 от 04.10.2006 до 04.10.2011
• пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 120 КМЕ фл., с раств. во фл. 4,3 мл, № 1
• Эптаког альфа (активированный) 120 КМЕ
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, кальция хлорид дигидрат, глицилглицин, полисорбат 80, маннитол.
В 1 флаконе содержится 120 КМЕ* (2,4 мг) рекомбинантного фактора свертывания VIIa в виде стабильного лиофилизированного порошка для приготовления инъекционного р-ра; 1 флакон в комплекте с растворителем (4,3 мл воды для инъекций), стерильной иглой для разведения, шприцем для введения и 2 пропитанными спиртом тампонами в упаковке.
Прочие ингредиенты: после разведения соответствующим объемом растворителя каждый флакон содержит 3 мг/мл натрия хлорида, 1,5 мг/мл кальция хлорида дигидрата, 1,3 мг/мл глицилглицина, 0,1 мг/мл полисорбата 80, 30 мг/мл маннитола.
№ Р.10.01/03692 от 04.10.2006 до 04.10.2011
• пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 240 КМЕ фл., с раств. во фл. 8,5 мл, № 1
• Эптаког альфа (активированный) 240 КМЕ
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, кальция хлорид дигидрат, глицилглицин, полисорбат 80, маннитол.
В 1 флаконе содержится 240 КМЕ* (4,8 мг) рекомбинантного фактора свертывания VIIa в виде стабильного лиофилизированного порошка для приготовления инъекционного р-ра; 1 флакон в комплекте с растворителем (8,5 мл воды для инъекций).
После растворения 1 мл р-ра содержит 0,6 мг эптакого альфа (активированного).
*КМЕ — международные единицы, калиброванные по первому международному стандарту фактора VIIа 89/688. Эти единицы не следует смешивать с единицами для других коагулирующих факторов, в том числе фактора VII. 1 КМЕ соответствует 1000 ME.
№ UA/5178/01/02 от 04.10.2006 до 04.10.2011
Фармакологическое действие
в состав препарата НовоСевен входит активированный рекомбинантный коагулирующий фактор VII с молекулярной массой 50 000 Да, произведенный методом генной инженерии с использованием в качестве клетки-хозяина клеток почек новорожденных хомячков. Механизм действия включает связывание фактора VIIа с тканевым фактором. Этот комплекс переводит факторы IX и Х в активную форму — IXа и Ха, которые обусловливают превращение небольших количеств протромбина в тромбин. Тромбин в месте повреждения активирует тромбоциты, V и VIII факторы, вызывающие превращение фибриногена в фибрин и образование гемостатического сгустка.
Препарат НовоСевен в фармакологических дозах независимо от тканевого фактора активирует фактор Х непосредственно на поверхности активированных тромбоцитов, находящихся в зоне повреждения. Это вызывает превращение большого количества протромбина в тромбин без участия тканевого фактора. Соответственно фармакодинамическое действие фактора VIIа заключается в локальном увеличении образования фактора Ха, тромбина и фибрина. Теоретически нельзя полностью исключить генерализованную активацию системы свертывания крови у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
Гемофилия А и В с наличием ингибиторов
Фармакокинетику препарата НовоСевен исследовали у 25 больных без кровотечений и у 5 с кровотечениями с помощью метода образования сгустка в присутствии VII фактора.
Тромбообразующую активность фактора VII определяли в плазме крови, пробы которой брали до и в течение 24 ч после введения препарата НовоСевен. Фармакокинетика однократных доз, вводимых из расчета 17,5; 35 и 70 мкг/кг массы тела имела линейный характер. Значения медианы кажущегося объема распределения в стационарном состоянии и при элиминации у больных без кровотечений составляли 106 и 122 мл/кг, а у больных с кровотечениями —103 и 121 мл/кг соответственно. Значения медианы клиренса в этих группах составляли 31,0 мл/(ч•кг) и 32,6 мл/(ч•кг) соответственно. Элиминацию препарата НовоСевен характеризовали средней продолжительностью пребывания его в кровотоке и временем полувыведения. Значения медиан этих показателей у пациентов без кровотечений составляли соответственно 3,44 и 2,89 ч, а с кровотечениями — 2,97 и 2,30 ч.
Значение медианы выявления препарата НовоСевен в плазме крови больных без кровотечений составило 45,6% введенной дозы, а с кровотечениями — 43,5%.
Дефицит VII фактора
Фармакокинетика однократного введения препарата НовоСевен из расчета 15 и 30 мкг/кг массы тела существенно не различалась по значениям таких независимых от дозы показателей, как общий клиренс — 70,8–79,1 мл/(ч•кг), объем распределения в стационарном состоянии — 280–290 мл/кг, средняя длительность пребывания в кровотоке — 3,75–3,80 ч, время полувыведения — 2,82–3,11 ч. Среднее значение определения в плазме крови составило около 20%.
Тромбастения Гланцманна
Фармакокинетику препарата НовоСевен у пациентов с тромбастенией Гланцманна не исследовали, однако можно предполагать, что она существенно не отличается от фармакокинетики при гемофилии А и В.
Дозировка
препарат вводят в/в.
Дозирование для детей не отличается от такового для взрослых. Растворенный препарат содержит 30 КМЕ/мл (0,6 мг/мл). 1 КМЕ соответствует 1000 МЕ. Растворитель — вода для инъекций: 2,2; 4,3 и 8,5 мл.
Гемофилия А или В с наличием ингибиторов или приобретенная гемофилия
Дозирование
НовоСевен следует вводить как можно быстрее после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза, которую вводят в/в (болюсно), составляет 90 мкг (4,5 КМЕ) на кг массы тела.
После введения начальной дозы могут понадобиться повторные инъекции. Длительность лечения и интервалов между инъекциями варьируют в зависимости от тяжести кровотечения, вида инвазивной процедуры или оперативного вмешательства.
Интервал между введением доз
Вначале с целью достижения гемостаза препарат повторно вводят через 2–3 ч. При необходимости продолжения лечения после достижения эффективного гемостаза введение повторяют через 4, 6, 8 или 12 ч столько, сколько потребуется для лечения.
Легкие или умеренные кровотечения (в том числе при амбулаторном лечении)
В амбулаторных условиях раннее введение препарата из расчета 90 мкг/кг массы тела оказывается эффективным при лечении легких или умеренных кровотечений. Можно рекомендовать 2 схемы введения препарата:
1) введение от 1 до 3 доз препарата из расчета 90 мкг/кг массы тела с интервалом в 3–4 ч, потом введение еще 1 дозы для поддержания гемостаза;
2) введение однократной дозы препарата из расчета введения 270 мкг/кг массы тела.
Длительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч.
Тяжелые кровотечения
Рекомендуется вводить начальную дозу из расчета 90 мкг/кг массы тела во время транспортировки больного в медицинское учереждение, где он обычно лечится. Величина последующих доз зависит от типа и тяжести кровотечения. Вначале препарат вводят каждый 2-й час до достижения улучшения клинического состояния пациента. При необходимости продолжения лечения интервал между введениями увеличивают до 3 ч и продолжают введение в течение 1–2 сут. В последующий период лечения интервал между введениями последовательно увеличивают до 4, 6, 8 или 12 ч. Тяжелые кровотечения иногда приходится лечить в течение 2–3 нед и дольше (в зависимости от клинического состояния больного).
Инвазивные процедуры оперативные вмешательства
Начальную дозу из расчета 90 мкг/кг массы тела следует ввести непосредственно перед оперативным вмешательством. Введение этой дозы повторяют через 2 ч, а затем в течение первых 24–48 ч — через 2–3 ч (в зависимости от объема вмешательства и клинического состояния больного). При обширных хирургических операциях препарат вводят через 2–4 ч в течение 6–7 сут. Далее в течение 2–3 нед интервал между введениями увеличивают до 6–8 ч. Больных, перенесших обширные оперативные вмешательства, лечат 2–3 нед до заживления раны.
Дефицит VII фактора
Доза, диапазон доз и интервалы введения
Рекомендуемый диапазон доз для лечения при кровотечениях и их профилактики у больных, подвергающихся оперативному вмешательству или инвазивным процедурам, составляет 15–30 мкг/кг массы тела каждые 4–6 ч до достижения гемостаза. Дозу и интервал введения подбирают индивидуально.
Тромбастения Гланцманна
Доза, диапазон доз и интервалы введения
Рекомендуемый диапазон доз для лечения кровотечений и их профилактики у пациентов, подвергающихся оперативному вмешательству или инвазивным процедурам, составляет 90 мкг (от 80 до 120 мкг)/кг массы тела каждые 2 ч (1,5–2,5 ч). Для сохранения эффективного гемостаза следует ввести как минимум 3 дозы. Рекомендуется делать болюсные инъекции, поскольку медленное вливание может оказаться неэффективным. Для лечения тромбастении Гланцманна больным без резистентности следует прежде всего вводить тромбоциты.
Мониторинг лечения — лабораторные тесты
Проведение мониторинга не является обязательным требованием, поскольку тяжесть кровотечения и клиническая реакция на введение препарата НовоСевен определяют необходимость дальнейшего его введения. После введения препарата НовоСевен отмечено снижение значений протромбинового времени и активированного удельного тромбопластинового времени, однако при этом не выявлено их корреляции с клинической эффективностью препарата.
Передозировка
при использовании препарата НовоСевен не описано случаев тромбоза, обусловленного передозировкой препарата, даже при ошибочном введении дозы из расчета 800 мкг/кг массы тела.
Лекарственное взаимодействие
Несовместимость
Препарат НовоСевен нельзя смешивать с инфузионными р-рами или вводить капельно.
Риск взаимодействия препарата НовоСевен с концентратами факторов коагуляции не известен. Следует избегать сочетанного использования концентратов протромбинового комплекса (активированного или неактивированного).
Введение антифибринолитиков больным с гемофилией уменьшает кровопотерю при хирургических вмешательствах, особенно в ортопедических или областях с высокой фибринолитической активностью, например в ротовой полости. Однако опыт сочетанного введения антифибринолитиков и препарата НовоСевен ограничен.
Побочные действия
основываясь на данных, полученных после выпуска препарата на рынок, побочные реакции отмечают редко (?1/1000) при введении стандартных доз. Анализ возникновения побочных реакций разных систем организма, зарегистрированных после выпуска препарата на рынок, включает тяжелые и легкие побочные реакции.
Со стороны системы крови
Очень редко (?1/10 000): отмечено несколько случаев коагулопатий, таких как повышение уровня D-димеров и коагулопатия потребления. Больные с повышенным риском ДВС-синдрома должны находиться под постоянным контролем.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень редко (?1/10 000): инфаркт миокарда.
Со стороны ЖКТ
Очень редко (?1/10 000): несколько случаев тошноты.
Общие нарушения и реакции в местах введения препарата
Редко (1/10 000, ?1/1000): случаи отсутствия эффекта или слабый эффект препарата. Важно, чтобы вводились рекомендуемые дозы (см. Дозирование).
Очень редко (?1/10 000): случаи повышения температуры. В редких случаях отмечались боли, особенно в местах инъекций.
Лабораторные исследования
Очень редко (?1/10 000): повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, а также уровня протромбина.
Со стороны нервной системы
Очень редко (?1/10 000): цереброваскулярные нарушения, в том числе церебральный инфаркт и церебральная ишемия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко (?1/10 000): могут возникать кожные высыпания.
Сосудистые нарушения
Очень редко (?1/10 000): зарегистрированы случаи тромбоза вен, отмечены случаи геморрагий.
Введение препарата НовоСевен не обусловливает геморрагию, однако диагностированная до введения препарата геморрагия может продолжаться в случаях недостаточной эффективности препарата или использования субоптимальных доз.
Тяжелые побочные реакции, зарегистрированные после выпуска препарата на рынок, включают: случаи тромбозов артерий, сопровождающиеся ишемией миокарда или инфарктом миокарда; цереброваскулярные нарушения, случаи инфаркта кишечника.
В подавляющем большинстве случаев больные предрасположены к ним либо вследствие возраста, развившегося атеросклероза или клинических состояний, описаных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Случаи тромбоза глубоких вен — тромбофлебиты, тромбоза глубоких вен и связанные с ними случаи эмболии легочной артерии. В подавляющем большинстве случаев пациенты имели предрасположенность к ним вследствие наличия сопутствующих факторов риска. Больные с повышенным риском развития тромбоза вен, обусловленным сопутствующими факторами риска — случаями тромбоза в анамнезе, длительной иммобилизацией в постоперационный период или катетеризацией вен, должны находиться под постоянным врачебным контролем.
Несмотря на отсутствие сообщений о спонтанных анафилактических реакциях после выпуска препарата на рынок, пациенты с предрасположенностью к аллергическим реакциям также должны находиться под постоянным контролем.
У больных гемофилией А или В не было выявлено антител к VII фактору.
В отдельных случаях у больных с дефицитом VII фактора после лечения препаратом НовоСевен развивались антитела к этому фактору.
Этих пациентов в прошлом лечили человеческой плазмой крови и/или выделенным из нее VII фактором. У 2 больных антитела в условиях in vitro проявляли ингибирующий эффект.
Следовательно, в процессе лечения у пациентов с дефицитом VII фактора следует постоянно контролировать наличие антител к VII фактору.
У одного больного с тромбастенией Гланцманна после лечения препаратом НовоСевен развился ангионевротический отек.
Условия и сроки хранения
при температуре от 2–8 °С (в холодильнике) в оригинальной упаковке для защиты от действия света, не замораживать.
Показания
лечение кровотечений и их профилактика при хирургических вмешательствах или других инвазивных процедурах у следующих групп больных:
• врожденная гемофилия с уровнем ингибиторов к факторам коагуляции VIII или IX 5 BU;
• врожденная гемофилия с выраженной реакцией на введение факторов VIII или IX в анамнезе;
• приобретенная гемофилия;
• врожденный дефицит VII фактора;
• тромбастения Гланцманна с наличием антител к GР IIb–IIIa и/или HLA и резистентностью к переливанию тромбоцитов в прошлом или в настоящее время.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу, другим компонентам препарата, а также к белкам мышей, хомячков или коров.
Особые указания
при патологических состояниях, когда тканевой фактор экспрессируется более интенсивно, чем в норме, при лечении препаратом НовоСевен может возникать потенциальный риск развития тромбоза или ДВС-синдрома. Подобная ситуация может возникнуть у больных с выраженным атеросклерозом, краш-синдромом, септицемией или ДВС-синдромом.
Поскольку препарат рекомбинантного коагулирующего фактора VIIаНовоСевен может содержать следы иммуноглобулинов G мышей и коров, а также других культуральных белков (сывороточные белки хомячков и коров), у пациентов, его получающих, возникает опасность развития в отдаленные сроки повышенной чувствительности к этим белкам.
При тяжелых кровотечениях этот препарат следует вводить в лечебных учреждениях, специализирующихся на лечении больных гемофилией с наличием ингибиторов VIII или IX факторов, а при отсутствии такой возможности — в тесном сотрудничестве с врачом-специалистом по лечению гемофилии. Клинический опыт применения однократной дозы 270 мкг/кг массы тела у больных пожилого возраста ограничен.
Длительность лечения в амбулаторных условиях не должна превышать 24 ч. Если не удалось остановить кровотечение, больного обязательно госпитализируют. Пациенты или лица, оказывавшие им помощь, должны как можно быстрее информировать сотрудников лечебного учреждения обо всех инъекциях препарата НовоСевен. У больных с дефицитом VII фактора перед и после введения препарата НовоСевен следует определять протромбиновое время и активность VII фактора коагуляции. Если активность VIIафактора не достигает ожидаемого уровня или после введения рекомендуемых доз не удается остановить кровотечение, можно предполагать образование антител к VII фактору. В этих случаях необходимо определить их уровень. Риск возникновения тромбоза у больных с дефицитом VII фактора не выяснен.
Период беременности и кормления грудью. Данные исследований, проведенных на животных, свидетельствуют об отсутствии влияния в/в введения препарата НовоСевен на развитие плода, фертильность и репродуктивную способность. Пока не известно, оказывает ли введение препарата НовоСевен в период беременности повреждающее действие на плод или репродуктивную способность. Поэтому препарат НовоСевен можно вводить беременным только в случае крайней необходимости.
Не установлено, проникает ли препарат в грудное молоко, поэтому в случае его применения в период кормления грудью следует соблюдать осторожность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не известно.
