Форма выпуска, состав и упаковка
• табл., № 12
• Парацетамол 500 мг
• Дротаверина гидрохлорид 40 мг
• Кодеина фосфат 8 мг
Прочие ингредиенты: повидон, железа оксид, магния стеарат, кислота аскорбиновая, кросповидон, тальк, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный.
№ UA/7879/01/01 от 07.03.2008 до 07.03.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика: анальгезирующий и жаропонижающий эффекты парацетамола связаны преимущественно с ингибированием синтеза простагландинов в ЦНС и в меньшей степени — с периферическим действием, которое обусловлено блокированием синтеза или действия простагландинов и других биологически активных веществ, стимулирующих болевые рецепторы.
Дротаверин — производное изохинолина, оказывает спазмолитическое действие на гладкие мышцы путем угнетения фермента ФДЭ IV; это приводит к повышению концентрации цАМФ, которая, инактивируя легкую цепочку фермента киназы миозина, приводит к расслаблению гладких мышц независимо от типа автономной иннервации.
Кодеин — анальгетик центрального действия, который действует через ?- и ?-рецепторы, участвующие в процессе передачи болевых импульсов в ЦНС.
Эффективность и безопасность комбинации. С целью сравнения эффективности применения этой комбинации с эффективностью парацетамола отдельно проведено многоцентровое рандомизированное сравнительное двойное слепое исследование (фаза III) с двойным контролем и с параллельными группами.
Проведенный анализ показал, что применение комбинации было на 9,8% более эффективным, чем парацетамола в качестве монотерапии; комбинация на протяжении 2 ч достоверно снимала боль в 62,4% случаев, тогда как парацетамол приводил к полному исчезновению боли лишь в 52,6% случаев. Анализ данных протокола исследований показал, что применение препарата Но-Шпалгин было эффективным в 64,5% случаев, а для парацетамола — в 55,9% соответственно. Отличия были существенными.
Сообщений о серьезных побочных эффектах не было. Относительно незначительных побочных эффектов, то между двумя исследуемыми группами значительных отличий не наблюдалось.
Фармакокинетика. Многочисленными исследованиями доказано, что парацетамол и кодеин при одновременном применении не влияют на фармакокинетику друг друга. При повторном применении фармакокинетика каждого из них не меняется.
Парацетамол после перорального применения быстро и полностью абсорбируется в тонкой кишке; его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–90 мин, период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 ч. Он слабо связывается с белками плазмы крови и эритроцитами; его распределяется быстро и равномерно. Парацетамол метаболизируется в печени; метаболиты выводятся путем клубочковой фильтрации. Экскретируется с мочой в виде глюкуронида и сульфата (приблизительно 85%) или в неизмененном виде (2–3%). Около 10% полученной дозы детоксифицируется глютатионом в печени.
Кодеина фосфат после перорального применения быстро абсорбируется в ЖКТ; его максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч, период полувыведения из плазмы крови составляет около 2,5–3,5 ч. Умеренно связывается с белками плазмы; распределяется быстро, кумулирует в почках, легких, печени и скелетных мышцах, но в головном мозге не кумулирует. Кодеин проникает плаценту и экскретируется с грудным молоком. Быстро метаболизируется в печени до морфина и норкодеина. Кодеин и его метаболиты экскретируются в основонм в виде глюкуронидов почками; на протяжении 24 ч почками выводится 86% примененной дозы.
Дротаверин после перорального приема абсорбируется быстро и полностью. Его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 45–60 мин после перорального приема; 95–98% дротаверина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином, глобулинами.
Период полувыведения из плазмы крови составляет 2,4 ч, а биологический период полувыведения — от 8 до 10 ч. Дротаверин кумулирует в ЦНС, жировой ткани, миокарде, почках и легких, а также проникает через плаценту. Он метаболизируется в печени, более чем 50% выводится с мочой и около 30% — с калом. Парацетамол и дротаверин не взаимодействуют на уровне связывания с белками. В исследовании in vitro было показано что парацетамол (в количестве, соответствующему терапевтическим дозам) не подавляет метаболизм дротаверина специфически, но в 2–7 раз увеличивает период его существования в неизмененной форме. Поэтому возможно, он также подавляет метаболизм дротаверина in vivo.
Исследование взаимодействия действующих веществ, входящих в состав препарата. Согласно данным открытого, с параллельными группами, рандомизированного, пилотного (фаза I) клинического исследования, применение действующих веществ как отдельно, так и в комбинации (8 мг кодеина, 40 мг дротаверина и 500 мг парацетамола) было безопасным и хорошо переносилось здоровыми добровольцами. О серьезных побочных эффектах не сообщалось, наблюдалось 5 нетяжелых побочных эффектов, но только 2 из них, вероятно, были связаны с применением этой комбинации и со взятием крови на анализ (временно положительный результат пробы Ромберга и поверхностный флебит предплечья).
Фармакокинетические исследование показали, что стадия насыщения достигается на 6-е сутки при применении комбинации 1 раз в сутки, а при применении двойной дозы — на 3-и сутки.
Комбинация кодеин-дротаверин-парацетамол увеличивает значение AUC и Cmax для дротаверина, то есть применение комбинации улучшает относительную биодоступность дротаверина. Значение Cmax — от 132 до 171 нг/мл, AUC0-24 — от 463,4 до 830,2 нг•ч/л. Эти данные свидетельствуют о том, что обезболивающее действие становится более эффективным, а его продолжительность — несколько большей.
То же выявлено и для парацетамола. Комбинация увеличивает значение AUC и значительно уменьшает клиренс. Согласно результатам исследования, значение Cmax представляли от 5495 до 6752 нг/мл, AUC0-24 — от 21 760,8 до 26 524,7 нг•ч/мл, а показатели клиренса были в пределах от 356 до 418 мл/мин.
Проведенные предыдущие эксперименты и кинетические исследования показали, что кодеин не взаимодействует ни с дротаверином, ни с парацетамолом.
Дозировка
взрослым при головной боли рекомендуется однократный прием 1–2 таблеток Но-Шпалгина. При необходимости эта доза может быть принята повторно не ранее чем через 8 ч.
При кратких (не более 3 дней) или продолжительных курсах лечения нельзя превышать максимальные суточные дозы (6 или 4 таблетки в сутки соответственно). Во время постоянного применения рекомендуется контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов в крови, уровни креатинина и ферментов печени в сыворотке крови.
Для быстрого купирования боли следует принимать препарат до еды или через 2 ч после еды.
Детям в возрасте 6–12 лет рекомендуется назначать однократно по 1/2–1 таблетке. Эта доза может быть принята повторно не ранее чем через 10–12 ч. Максимальная суточная доза для детей составляет 2 таблетки Но-Шпалгина.
У лиц пожилого возраста с нормальной функцией почек и печени коррекции обычной дозы у взрослых не требуется.
Передозировка
основными симптомами передозировки кодеина являются тошнота, рвота, недостаточность кровообращения и угнетение дыхания (основные симптомы передозировки кодеина).
Рекомендуется промывание желудка и применение слабительных средств. При тяжелом поражении ЦНС может понадобиться проведение ИВЛ и оксигенотерапии, а также введение налоксона.
Состояние больного с интоксикацией парацетамолом может быть удовлетворительным на протяжении первых 3 дней, и только после этого могут появляться признаки повреждения печени.
Изменения, происходящие в клетках печени в результате передозировки, возникают вследствие накопления очень токсичных промежуточных продуктов метаболизма. При передозировке назначение антидотов (например N-ацетилцистеин или метионин) оказывает защитное влияние на печень. Ранними симптомами передозировки является бледный цвет кожи, анорексия,тошнота, рвота, повышенная потливость, плохое общее самочувствие.
Данных относительно передозировки дротаверина не существует. В случае передозировки дротаверина пациент должен находиться под строгим наблюдением врача и получать симптоматическое и поддерживающее лечение.
Лекарственное взаимодействие
с особой осторожностью следует применять препарат с перечисленными ниже лекарственными средствами.
В связи с содержанием в составе препарата дротаверина
Ингибиторы фермента ФДЭ, такие как папаверин, снижают эффективность действия леводопы. При сочетанном применении дротаверина с леводопой антипаркинсонический эффект снижается, а проявления ригидности и тремора могут усиливаться.
В связи с содержанием в составе препарата парацетамола
При одновременном применении с веществами, которые являются индукторами печеночных ферментов (салициламидом, барбитуратами, противоэпилептическими препаратами, трициклическими антидепрессантами, алкоголем, рифампицином), уровень токсических метаболитов парацетамола может увеличиваться.
При применении совместно с хлорамфениколом период полувыведения последнего удлиняется и возрастает его токсичность.
В случае одновременного применения с пероральными антикоагулянтами протромбиновое время удлиняется и повышается риск возникновения кровотечений.
Одновременное применение вместе с доксорубицином повышает риск возникновения печеночной недостаточности.
Метоклопрамид и домперидон повышают, а холестирамин снижает абсорбцию парацетамола.
Высокие дозы парацетамола могут препятствовать действию инсулина.
Парацетамол может повышать абсорбцию ионов железа [Fe(II)].
В связи с содержанием в составе препарата кодеина
Угнетающее влияние кодеина на ЦНС может усиливаться другими депрессантами ЦНС, такими как анестетики, анксиолитики, снотворные препараты, трициклические антидепрессанты и нейролептики.
Кодеин может усиливать эффект алкоголя на ЦНС.
Циклизин может препятствовать проявлению положительного влияния опиоидов на гемодинамику.
Циметидин ингибирует метаболизм некоторых опиоидов, поэтому антагонисты H2-рецепторов гистамина могут усиливать эффект кодеина.
Опиоиды могут, в свою очередь, изменять активность других соединений, например, путем влияния на ЖКТ они могут задерживать абсорбцию, как в случае с мексилетином, или препятствовать проявлению активности цисаприда, метоклопрамида или домперидона.
Ритонавир и, вероятно, другие ингибиторы ВИЧ-протеазы могут увеличивать площадь под кривой AUC некоторых опиоидов.
Побочные действия
если препарат применяют в рекомендованных терапевтических дозах, то побочные эффекты отмечаются редко. Побочные эффекты, наблюдаемые во время клинических исследований и вызванные применением препарата Но-Шпалгин, распределены по органами и системами и частоте: очень часто (1/10), часто (1/100, ?1/10), иногда (1/1 000, ?1/100), редко (1/10 000, ?1/1 000), очень редко (?1/10 000).
• Со стороны кожи и подкожных тканей. У некоторых лиц с повышенной чувствительностью могут наблюдаться кожные реакции, например, сыпь и гиперемия.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — гипотония, тахикардия.
• Со стороны ЦНС: редко — головная боль, головокружение, сонливость.
• Со стороны ЖКТ: редко — тошнота, запор. Возможное развитие панкреатита, но его частота не известна.
• Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко — агранулоцитоз, тромбоцитопения.
• Со стороны иммунной системы: очень редко — системные аллергические реакции, БА, сенная лихорадка, отек слизистой оболочки носа, транзиторная метгемоглобинемия.
• Со стороны печени и желчевыводных путей: в высоких дозах, особенно в случае продолжительного применения, препарат может служить причиной токсического поражения печени; а в очень высоких дозах — повреждение печени с летальным исходом (некроз ткани).
Ранние симптомы печеночной недостаточности — бледность кожных покровов, потеря аппетита, рвота, повышенное потоотделение, недомогание.
• Со стороны почек и мочевыделительных путей: продолжительное применение высоких доз препарата может привести к почечной недостаточности.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 30 °С.
Показания
• купирование боли слабой и умеренной степени тяжести:
• головная боль напряжения (как острая, так и хроническая);
• головная боль, связанная с усталостью или истощением вследствие острого стресса.
Противопоказания
повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.
Тяжелая почечная или печеночная недостаточность.
Тяжелая сердечная недостаточность (синдром малого сердечного выброса).
Дыхательная недостаточность, БА в период обострения.
Во время лечения ингибиторами MAO и на протяжении 14 дней после отмены ингибиторов МАО.
Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
Хронический алкоголизм и наркотическая зависимость.
Черепно-мозговая травма, повышенное внутричерепное давление.
Головная боль, вызванная приемом лекарственных средств (анальгетики, эрготамин).
Период беременности (особенно I триместр) и кормления грудью.
Детский возраст до 6 лет.
Особые указания
парацетамол является анальгетиком выбора во многих клинических ситуациях, особенно у больных, которым противопоказаны салицилаты, поэтому Но-Шпалгин может применяться в таких случаях в качестве анальгетика. Для быстрого купирования боли не рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
Не следует превышать рекомендуемую дозу. Одновременное применение других препаратов, содержащих парацетамол, не рекомендуется.
При приеме препарата запрещается употребление алкогольных напитков.
При почечной или печеночной недостаточности доза препарата должна устанавливаться индивидуально для каждого больного.
Применять препарат более 3 дней можно только под врачебным контролем. При применении более 3 дней и/или в высоких дозах необходимо контролировать активность печеночных ферментов и формулу крови (в связи с возможным токсическим действием на почки и печень). Клинические и лабораторные симптомы гепатотоксического эффекта начинают проявляться в течение 48–72 ч после приема препарата.
При необходимости Но-Шпалгин может применяться в качестве анальгетика у больных, принимающих пероральные антикоагулянты длительного действия, однако при регулярном применении парацетамола существует повышенный риск развития кровотечения.
Поскольку препарат содержит дротаверин, необходима особая осторожность при его применении в случае наличия гипотензии.
Поскольку средство содержит кодеин, его нужно применять под медицинским контролем в связи с возможностью в очень редких случаях формирования зависимости.
После прекращения лечения, если препарат применялся длительное время, может наблюдаться синдром отмены (возбуждение, бессонница).
Применение в период беременности и кормления грудью. Несмотря на то что все три компонента препарата применяются в течение многих лет и при этом любого отрицательного влияния на плод не наблюдалось, необходимо избегать применения Но-Шпалгина в период беременности (особенно в I триместр) и кормления грудью, поскольку данные соответствующих исследований отсутствуют.
Дети. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 6 лет противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами. Необходимо избегать опасных ситуаций, таких как управление автомобилем и выполнение работ, нуждающихся в повышенном внимании, если применение лечебного средства вызывает головокружение.
