Мирцера (Mircera)

Форма выпуска, состав и упаковка

• р-р д/ин. 30 мкг шприц-тюбик 0,3 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 30 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 50 мкг/мл фл., № 1

• р-р д/ин. 50 мкг шприц-тюбик 0,3 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 50 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 75 мкг шприц-тюбик 0,3 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 75 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 100 мкг/мл фл., № 1

• р-р д/ин. 100 мкг шприц-тюбик 0,3 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 100 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 120 мкг шприц-тюбик 0,3 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 120 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 150 мкг шприц-тюбик 0,3 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 150 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 200 мкг шприц-тюбик 0,3 мл, № 1

• р-р д/ин. 200 мкг/мл фл., № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 200 мкг/мл

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 250 мкг шприц-тюбик 0,3 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 250 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 300 мкг/мл фл., № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 300 мкг/мл

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 360 мкг шприц-тюбик 0,6 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 360 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 800 мкг шприц-тюбик 0,6 мл, № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 800 мкг

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 1000 мкг/мл фл., № 1

• Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 1000 мкг/мл

Прочие ингредиенты: натрия фосфата моногидрат одноосновный, натрия сульфат, маннитол, метионин, полоксамер 188, вода для инъекций.

№ 702/09-300200000 от 12.03.2009 до 13.12.2012

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Метокси полиэтилен гликоль–эпоэтин бета — первая молекула нового класса беспрерывных активаторов рецепторов эритропоэтина, ковалентный конъюгат белка, который синтезируется путем использования технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка, с линейным полиэтиленгликолем (ПЭГ). Масса молекулы составляет приблизительно 60 кДа.

Мирцера — химически синтезированный активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия. Метокси полиэтилен гликоль–эпоэтин бета отличается от эритропоэтина наличием амидной связи между N–концевой аминогруппой или –аминогруппой лизина, преимущественно Lys 52 и Lys 45 , и метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой. Молекулярная масса метокси полиэтилен гликоль–эпоэтин бета составляет примерно 60000 Да, молекулярная масса полиэтиленгликоля — 30000 Да.

В сравнение с эритропоэтином, Мирцера демонстрирует активностью на уровне рецептора, которая характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора. Мицера проявляет сниженную специфическую активность in vitro и повышенную активностью in vivo, а также более длительным периодом полувыведения, что позволяет применять Мирцеру 1 раз в месяц.

Механизм действия. Мирцера стимулирует эритропоэз путем взаимодействии с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках предшественниках костного мозга. Естественный гормон эритропоэтин, первичный фактор эритроидного развития, продуцируется почками и проникает в сосудистое русло в ответ на гипоксию. В ответ на гипоксию эритропоэтин взаимодействует с клетками–предшественниками эритропоэза, что приводит к увеличению числа эритроцитов.

Клинические исследования эффективности.

В рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым назначался диализ, на фоне лечения Мирцерой коррекция анемии была достигнута в 97,5% пациентов. На протяжении первых 8 нед лечения количество пациентов, в которых уровень гемоглобина превысил 13 г/дл, составляла 11,4% в группе применявшей Мирцеру и 34% — в группе активного сравнения.

На данное время было проведено 4 рандомизированные контролируемые исследования пациентов, которым назначался диализ одновременно с дарбэпоэтином альфа или эпоэтин. Пациенты были рандомизированы на терапию эритропоэтинами, которую пациенты получали раньше, и на переход на лечение Мирцерой с целью достижения стабильного уровня гемоглобина. В период оценивания (29–36 нед) средний уровень и медиана уровня гемоглобина у пациентов, которые получали Мирцеру, фактически был идентичный исходному уровню гемоглобина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические и фармакологические свойства Мирцеры благодаря продолжительному периоду полувыведения позволяют вводить препарат 1 раз в месяц. Период полувыведения после в/в введения Мирцеры в 15–20 раз продолжительней в сравнении с рекомбинантным человеческим эритропоэтином.

Фармакокинетика Мирцеры изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов с хронической почечной недостаточностью и анемией, включая больных, находящихся на диализе.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью клиренс и объем распределения метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета не зависит от дозы.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью фармакокинетика Мирцеры изучалась после введения первой дозы и после введения на 9 и 19 или 21 нед. При многоразовом введении препарата не происходило изменения клиренса, объема распределения и биодоступности метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета. При введении Мирцеры с частотой 1 раз в 4 нед у пациентов с хронической почечной недостаточностью не отмечалось значительного накопления метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета, что подтверждается коэффициентом накопления 1,03. При введении препарата с частотой 1 раз в 2 нед коэффициент накопления составлял 1,12.

Сравнение концентрации метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета в плазме крови, которая определялась до и после проведения гемодиализа у 41 пациента с хронической почечной недостаточностью, продемонстрировало, что гемодиализ не влияет на фармакокинетику Мирцеры.
Анализ 126 пациентов с хронической почечной недостаточностью показал отсутствие различия в фармакокинетических показателях у пациентов, которым применялся и не применялся диализ.

Результаты исследования у 42 здоровых добровольцев свидетельствуют, что место п/к введения (живот, плечо или бедро) не влияло на фармакокинетику, фармакодинамику и местную переносимость Мирцеры. В связи с этим все указанные участки для введения подходят для п/к инъекций Мирцеры.

Всасывание

После п/к введения время достижения Cmax в плазме крови метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета — 72 ч.

Абсолютная биодоступность метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета у пациентов, находящихся на диализе, и у пациентов, не находящихся на диализе, составляет 62% и 54%, соответственно.

Распределение.

Исследование у 400 пациентов с хронической почечной недостаточностью показали, что объем распределения метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета составляет близко 5,1.

Выведение

После в/в введения пациентам с хронической почечной недостаточностью период полувыведения метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета составляет 134 ч (или 5,6 сут). Общий клиренс — 0.494 мл/ч/кг. После п/к введении — 139 ч (или 5,8 сут),

Фармакокинетика в особых случаях

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика метокси полиэтилен гликоль–эпоэтина бета у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых пациентов не отличается.

Раса, пол и возраста пациента.

Коррекции начальной дозы метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета не требуется.

Дозировка

Стандартный режим дозирования.

Мирцера вводится с меньшей частотой, чем другие средства, стимулирующие эритропоэз, вследствие более продолжительного периода полувыведения. Лечение Мирцерой осуществляется под наблюдением врача.

Правила хранения р–ра.

Мирцера является стерильным препаратом, не содержащий консервантов. Применять следует только прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета р–р, не содержащий видимых примесей. Перед введением р–р доводят до комнатной температуры. Неиспользованную часть препарата в шприцах–тюбиках или флаконе необходимо уничтожить. Каждый флакон или шприц–тюбик применяют однократно. Не встряхивать.

Шприц–тюбик можно хранить в течение 1 месяца при комнатной температуре не выше 25° C и должен быть использован в течение этого месяца.

Флакон можно хранить в течение 7 дней при комнатной температуре не выше 25° C и должен быть использован в течение этих 7 дней.

Лечение анемии у больных с хронической почечной недостаточностью

Препарат может применяться п/к или в/в в зависимости от клинической ситуации.

Мирцера вводится п/к в область передней брюшной стенки, плеча или бедра. Указанные участки одинаково подходят для п/к введение.

Уровень гемоглобина необходимо контролировать каждые 2 нед до его стабилизации, с дальнейшим периодическим контролем.

Пациенты, которые в данный период не получают лечения препаратами, стимулирующими эритропоэз.

Пациенты, не находящиеся на диализе: рекомендованная начальная доза составляет 1,2 мкг/кг массы тела 1 раз на месяц п/к с целью достижения уровня гемоглобина 11 г/дл (6,83 ммоль/л).

Как альтернатива, возможно назначение рекомендованной начальной дозы 0,6 мкг/кг массы тела 1 раз в 2 нед п/к или в/в.

Пациенты, которым назначен диализ: рекомендованная начальная доза составляет 0,6 мкг/кг массы тела 1 раз в 2 недели п/к или в/в с целью достижения ровня гемоглобину выше 11 г/дл (6,83 ммоль/л).

При увеличении уровня гемоглобина менее 1 г/дл (0,621 ммоль/л) на протяжении 1 месяца, дозу Мирцеры можно увеличить приблизительно на 25–50% от начальной дозы. Дальнейшее повышение дозы Мирцеры на 25–50% можно проводить через 1 месяц при достижение индивидуального целевого уровня гемоглобина.

При росте уровня гемоглобина больше, чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в первый месяц лечения, дозу Мирцеры уменьшают приблизительно на 25–50%. Если уровень гемоглобина превышает 13 г/дл (8,07 ммоль/л), лечение нужно прервать до момента снижения уровня гемоглобина ниже 13 г/дл (8,07 ммоль/л), после чего восстановить введение Мирцеры в дозе, которая составляет 50% от той, что вводилась раньше. При целевом уровне гемоглобина 12 г/дл доза препарата снижается на 25%. После прекращения лечения уровень гемоглобина снижается приблизительно на 0,35 г/дл (0,22 ммоль/л) в неделю.

Пациентам, которые получают Мирцеру с частотой 1 раз в 2 нед и у которых уровень гемоглобина превышает 11 г/дл (6,83 ммоль/л), возможное назначение Мирцеры 1 раз в месяц с применением дозы, которая равняется удвоенной дозе, которая вводилась с частотой 1 раз в 2 нед.

Коррекция дозы препарата не должна проводиться чаще 1 раза в месяц.

Пациенты, которые в данный период получают лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз.

Пациенты, получающие лечение препаратами, которые стимулируют эритропоэз, могут быть переведены на терапию Мирцерой с частотой введения 1 раз в месяц, или один раз в 2 нед в/в или п/к. Начальная доза Мирцеры рассчитывается на основании недельной дозы дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета), которая вводилась на момент замены (табл.1,2). Первое введение Мирцеры должно быть выполнено в день запланированного введения прежде применяемых дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета).

 Таблица 1. Переход с эпоэтина (альфа или бета).

Таблица 2. Переход с дарбэпоэтина альфа.

Для поддержания целевого уровню гемоглобина более 11 г/дл (6,83 ммоль/л) месячная доза препарата может быть увеличена на 25%.

При росте уровню гемоглобина больше, чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в течение месяца, дозу Мирцеры уменьшают приблизительно на 25–50%. Если уровень гемоглобина превышает 13 г/дл (8,07 ммоль/л) лечение необходимо прервать до момента снижения уровня гемоглобина ниже 13 г/дл (8,07 ммоль/л), после чего восстановить введение Мирцеры в дозе, которая составляет 50% от первоначальной.

При целевом уровне гемоглобина 12 г/дл доза препарата изменяется на 25%.

После прекращения лечения уровень гемоглобина снижается приблизительно на 0,35 г/дл (0,22 ммоль/л) в неделю.

Коррекция дозы препарата не должна проводиться чаще 1 раза в месяц.

Прекращение лечения

Лечение Мирцерой продолжительное. При необходимости лечения может быть прекращенное в любое время.

Пропущенная доза

При пропускании времени применения Мирцеры пропущенную дозу необходимо ввести как можно быстрее. Введение Мирцеры необходимо восстановить с частотой, которая использовалась раньше.

Специальные рекомендации по дозированию

Печеночная недостаточность: коррекция начальной дозы и режима дозирования Мирцеры не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью любой степени тяжести.

Пациенты пожилого возраст (старше 65 лет): коррекция начальной дозы не требуется.

Применение у детей: не рекомендуется применение Мирцеры в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения препарата.

Передозировка

терапевтический диапазон Мирцеры очень широкий. В начале лечения Мирцерой необходимо учитывать индивидуальный ответ на терапию. Передозировка может привести к увеличению фармакодинамического эффекта, то есть чрезмерному эритропоэзу. В случае чрезмерного повышения уровня гемоглобина необходимо временно отменить Мирцеру. При наличие клинических проявлений передозировки рекомендуется флеботомия.

Лекарственное взаимодействие

фармакологические исследования взаимодействия Мирцеры с другими препаратами не проводились. Результаты клинического применения Мирцеры свидетельствуют об отсутствии взаимодействия с другими препаратами. В исследованиях не выявлено влияния других препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику Мирцеры. Не следует смешивать Мирцеру с другими лекарственными препаратами или инъекционными р–рами.

Побочные действия

при применении Мирцери может наблюдаться АГ, редко — тромбоз шунта, головная боль, очень редко — макулопапулезная сыпь, аллергические реакции, гипертензивная энцефалопатия.

Изменение лабораторных показателей

В клинических исследованиях Мирцеры было зарегистрировано повышение количества тромбоцитов в пределах нормы.

Тромбоцитопения (количества тромбоцитів менее 100?109/л) наблюдалась в 7,5% пациентов, которые применяли Мирцеру, и в 4,4% пациентов, которые применяли другие стимуляторы эритропоэза.

Условия и сроки хранения

при температуре от 2° до 8° C, в защищенном от света месте. Не замораживать!

Показания

анемия, связанная с хроническими заболеваниями почек, включая пациентов, находящихся на диализе.

Противопоказания

повышенная чувствительность к метокси полиэтилен гликоль–эпоэтину бета или к любому компоненту препарата. Неконтролируемая АГ.

Особые указания

безопасность и эффективность лечения Мирцерой не установлена у пациентов с гемоглобинопатией, тяжелыми заболеваниями печени, эпилептическими приступами, с количеством тромбоцитов более 500?109/л. Потому применять Мирцеру у данной категории пациентов необходимо с осторожностью.

К началу и во время лечения Мирцерою необходимо исключить дефицит железа.
Дополнительная терапия препаратами железа рекомендуется, если уровнень феритина в плазме крови менее 100 мкг/л или насыщение трансферина железом менее 20 %. Для обеспечения эффективного эритропоэза уровень железа необходимо определять у всех пациентов до и во время лечения.

Неэффективность: наиболее частыми причинами неполного ответа на терапию средствами, стимулирующими эритропоэз, является дефицит железа и воспалительные процессы. К снижению эффективности терапии средствами, которые стимулируют эритропоэз, могут влиять хроническая потеря крови, фиброз костного мозга, уеличение концентрации алюминия вследствие лечения почечной недостаточности, дефицит фолиевой кислоты и витамина B12, гемолиз. При исключении перечисленных состояний и внезапном снижении уровня гемоглобина, ретикулоцитопении и обнаружении антител к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения диагноза красноклеточной аплазии. При подтверждении диагноза красноклеточной аплазии лечения Мирцерой необходимо прекратить. Переходить на лечение другими средствами, стимулирующими эритропоэз, не рекомендуется.

Красноклеточная аплазия: вызывает продукцированием антител к эритропоэтину на фоне лечения средствами, стимулирующими эритропоэз. Было показано, что антитела к эритропоэтину реагируют со всеми средствами, которые стимулируют эритропоэз. Пациентов, у которых подозревается наличие или определены антитела к эритропоэтину, не следует переводить на лечение Мирцерой.

Мониторинг АД: на фоне лечения анемии Мирцерой, как и другими препаратами, стимулирующими эритропоэз, возможное повышение уровня АД. Уровень АД необходимо регулярно контролировать до, в начале и во время лечения Мирцерой. При плохо контролируемой АГ медикаментозно или диетой, дозу Мирцеры необходимо уменьшить или прекратить лечение.

Влияние на опухолевый рост: Мирцера, подобно к другим средствам, стимулирующим еритропоез, является фактором роста, который в основном стимулирует продукцию эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут быть экспрессировать на поверхности различных опухолевых клеток. Предполагают, что препараты, которые стимулируют эритропоэз, как и другие факторы роста, могут стимулировать рост злокачественных опухолей. В двух контролируемых клинических исследованиях, в которых эпоэтини назначались пациентам с различными опухолями, включая рак головы и шеи, рак молочной железы, наблюдалось увеличение смертности, причины которой невыясненные.

Период беременности и кормления грудью.

Достаточного опыта применения Мирцеры у беременных нет, поэтому применять Мирцеру в период беременности необходимо с осторожностью, когда польза для женщины преобладает над риском для плода. В исследованиях на животных прямого или косвенного влияния Мирцеры на беременность, развитие эмбриону, плода, рододовую деятельность и постнатальное развитие не было выявлено.

Не известно, или экскретируется метокси полиэтилен гликоль–эпоэтин бета с молоком при лактации у человека. В одном из исследований у животных было выявлено, что метокси полиэтилен гликоль–эпоэтин бета экскретируется с молоком. Решение о продолжении или отмене грудного вскармливания необходимо принимать, с учетом преимуществ грудного вскармлевания для ребенка и преимуществ лечения Мирцерой для матери.

Дети: не рекомендуется лечения Мирцерой в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения препарата.

Влияние на способность управления транспортом и работу с другими механизмами
Не влияет.