Форма выпуска, состав и упаковка
• р-р д/ин. 0,3 мг шприц 90 мкл, № 1
• Пегаптаниб натрия 0,3 мг
• 1 доза предварительно наполненного шприца содержит: 3,47 мг/мл р-ра, что соответствует 0,3 мг пегаптаниба натрия в форме свободной кислоты олигонуклеотида в номинальном объеме 90 мкл.
№ UA/9718/01/01 от 02.06.2009 до 02.06.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Пегаптаниб — это пегилированный, модифицированный олигонуклеотид, селективно связывающийся и обладающий высоким сродством к внеклеточному сосудистому эндотелиальному фактору роста (СЭФР)165, подавляя его активность. СЭФР является секретированным белком, который индуцирует ангиогенез, проницаемость сосудов и воспаление, эти его свойства, как полагают, способствуют прогрессированию неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулодегенерации (ВМД). СЭФР165 — изоформа СЭФР, преимущественно вовлеченная в патологический процесс глазной неоваскуляризации. В опытах по селективному ингибированию пегаптанибом, проведенных на животных, установлено его действие на угнетение патологической неоваскуляризации в виде пан-СЭФР-ингибирования; однако Макуген не влиял на нормальную сосудистую сеть, в то время как при пан-ингибировании СЭФР этого эффекта не возникало. У пациентов с ВМД, получавших Макуген, отмечено уменьшения роста среднего общего объема повреждения, величины хороидальной неоваскуляризации и просачивания флуоресцеина.
Данные за период исследования на протяжении 2 лет свидетельствуют, что лечение Макугеном следует назначать как можно раньше. В случае длительного предшествующего течения заболевания инициирование и продолжение лечения Макугеном необходимо рассматривать как возможность сохранения полезной остроты зрения глаза. Лечение препаратом Макуген одновременно обоих глаз не исследовали. Безопасность и эффективность препарата Макуген после 2 лет применения не изучены.
Фармакокинетика. Всасывание. У животных пегаптаниб после интравитреального введения всасывается медленно и попадает в системный кровоток. Скорость абсорбции из глаза является фактором, который ограничивает скорость в депонировании препарата у животных и является достоверно такой же у человека. У человека средний уровень кажущегося периода полувыведения из плазмы крови пегаптаниба в дозе 3 мг (в 10 раз выше рекомендуемой дозы) монокулярной дозы составляет 10±4 дня.
Средняя максимальная концентрация препарата в плазме крови определяется с 1-х по 4-е сутки после применения 3 мг монокулярной дозы у людей и составляет 80 нг/мл. Средняя AUC при данной дозе составляет приблизительно 25 мкг/ч/мл. При интравитреальном применении каждые 6 нед пегаптаниб не кумулируется в плазме крови. В дозах ?0,5 мг/глаз концентрация в плазме крови пегаптаниба, вероятно, не превышает 10 нг/мл.
Абсолютная биодоступность пегаптаниба после интравитреального введения не оценена у человека, однако она составляет приблизительно 70–100% у кроликов, собак и обезьян.
У животных, получавщих пегаптаниб в дозах ?0,5 мг/глаз в оба глаза, концентрация в плазме крови составляла от 0,03 до 0,15% концентрации в стекловидном теле глаза.
Распределение/Метаболизм/Выведение. В исследованиях на животных пегаптаниб распределяется первично в плазме крови и в значительной степени не распределяется в периферических тканях после в/в применения. Через 24 ч после интравитреального введения в оба глаза кроликов радиоактивно меченной дозы пегаптаниба радиоактивность была преимущественно выявлена в стекловидном теле, сетчатке и внутриглазной жидкости. После интравитреального и в/в введения кроликам радиоактивно меченного пегаптаниба максимальная концентрация радиоактивности (за исключением глаза при интравитреальной дозе) была выявлена в почке. У кроликов выявлен составляющий нуклеотид 2’-флюороуридин в плазме крови и моче после разовой интравитреальной и в/в дозы радиоактивно меченного препарата.
Пегаптаниб метаболизируется эндо- и экзонуклеазами. У кроликов пегаптаниб в основном элиминируется с мочой в виде исходного вещества и метаболитов.
Особые популяции пациентов. Фармакокинетика пегаптаниба подобна у женщин и мужчин, а также в лиц в возрасте от 50 до 90 лет.
Пегаптаниб натрия недостаточно изучен у пациентов с клиренсом креатинина ?20 мл/мин. Снижение клиренса креатинина 20 мл/мин может быть связано с 2,3-кратным увеличением AUC пегаптаниба. Для пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин, получающих рекомендуемую дозу пегаптаниба натрия 0,3 мг, особых рекомендаций не существует. Фармакокинетика пегаптаниба не изучена у пациентов со сниженной функцией печени. Системную экспозицию можно ожидать в пределах хорошо переносимих уровней у пациентов этой группы, ведь 10-кратная доза (3 мг/глаз) хорошо переносилась.
Дозировка
предназначен только для введения в стекловидное тело.
При лечении препарат Макуген вводят в стекловидное тело. Эта процедура должна выполняться офтальмологом, имеющим опыт введения инъекций в стекловидное тело (интравитреальних инъекций).
Макуген 0,3 мг назначают 1 раз каждые 6 нед (9 инъекций в год) путем инъекции в стекловидное тело пораженного глаза.
Перед применением Макуген необходимо проверить визуально на содержание твердых частичек и бесцветность.
Процедуру инъекции следует проводить в асептических условиях, которые включают хирургическую обработку рук, применение стерильных перчаток, салфеток, расширителя века (или его аналога). Перед проведением процедуры необходимо детально оценить анамнез пациента относительно реакций повышенной чувствительности. Перед инъекцией следует провести соответствующую анестезию и применить местно-бактерицидные вещества широкого спектра действия (антисептики).
У пациентов, применявших препарат Макуген, после инъекции отмечено временное повышение внутриглазного давления. Поэтому необходимо контролировать уровень кровоснабжения диска зрительного нерва и внутриглазного давления. Кроме того, необходимо внимательно осуществлять мониторирование пациентов с целью выявления возникновения эндофтальмита на протяжении 2 нед после проведения инъекции. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае возникновения симптомов, подобных эндофтальмиту, следует немедленно обратиться к врачу.
Передозировка
данные о возможности передозировки препарата отсутствуют.
Лекарственное взаимодействие
исследований взаимодействия лекарственных средств с препаратом Макуген не проводили. Пегаптаниб метаболизируется нуклеазами и поэтому взаимодействия с препаратом, опосредованно путем системы цитохрома Р450, являются маловероятными.
У пациентов, получавших Макуген в режиме монотерапи и в комбинации с фотодинамической терапией, не выявлено никаких различий в фармакокинетике пегаптаниба в плазме крови.
Побочные действия
у пациентов, получавших Макуген, были сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны глаз, которые включают эндофтальмит (12 случаев — 1%), кровоизлияние в сетчатку (3 случая — ?1%), кровоизлияние в стекловидное тело (2 случая — ?1%) и отслоение сетчатки (4 случая — ?1%).
У пациентов при применении препарата в дозе 0,3 мг отмечали нижеприведенные побочные реакции, потенциально связанные с процедурой введения и непосредственно с препаратом.
Побочные реакции классифицированы по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100,?1/10) и нечасто (1/1000, ?1/100).
• Нарушение психики: нечасто — кошмарные сновидения, депрессия.
• Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
• Со стороны органа зрения: зрительные побочные реакции рассматривались как потенциально связанные с применением препарата Макуген (как с процедурой инъекции, так и с самим препаратом); очень часто — воспаление передней камеры глаза, боль в глазу, повышенное внутриглазное давление, точечный кератит, плавающие частички в стекловидном теле и помутнение стекловидного тела; часто — ощущение инородного тела в глазу, катаракта, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивальная гиперемия, отек конъюнктивы, конъюнктивит, отек роговицы, нарушение роговичного эпителия, дистрофия роговицы, дефект эпителия роговицы, сухость глаза, эндофтальмит, выделения из глаза, зуд, раздражение глаза, покраснение, отек глаз, отек век, повышенное слезотечение, макулярная дегенерация, мидриаз, ощущение дискомфорта в глазу, повышение внутриглазного давления, периорбитальная гематома, светобоязнь, фотопсия, кровоизлияние в сетчатку, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушения со стороны стекловидного тела; нечасто — астенопия, блефарит, аллергический конъюнктивит, роговичные разрастания, кровоизлияние, зуд век, кератит, кровоизлияние в стекловидное тело, снижение зрачкового рефлекса, птоз век, рубцовые измения сетчатки, халязион, эрозия роговицы, снижение внутриглазного давления, реакция в месте введения, отслоение сетчатки, окклюзия артерий сетчатки, разрыв сетчатки, эктропион, нарушение движений глазного яблока, раздражение век, гифема, нарушение аккомодации, изменеия радужной оболочки, иктеричность склеры, передний увеит, глазной преципитат (налет), воспаление радужки, экскавация зрительного нерва, дефект зрачка, окклюзия вен сетчатки, а также пролапс стекловидного тела.
• Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — глухота, обострение болезни Меньера, головокружение.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ощущения сердцебиения, АГ, аневризма аорты.
• Со стороны дыхательной системы: часто — ринорея; нечасто — назофарингит.
• Со стороны ЖКТ: нечасто — рвота, диспепсия.
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — контактный дерматит, экзема, изменение цвета волос, сыпь, ночная потливость.
• Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в спине.
• Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечасто — утомляемость, озноб, болезненность при прикосновении, гриппоподобный синдром.
• Лабораторные исследования: нечасто — повышение гамма-глутамилтрансферазы.
• Процедурные осложнения: нечасто — ссадина.
Во время исследования, в котором лечение Макогеном длилось до 2 лет, не выявлено повышения частоты побочных эффектов на протяжении второго года применения по сравнению с таковыми во время первого года лечения.
Маркетинговый и постмаркетинговый опыт. У пациентов в пределах нескольких часов после введения пегаптаниба сочетанно с другими препаратами в качестве составляющих компонентов подготовки к инъекции препарата были сообщения о единичных случаях анафилактических/анафилактоидных реакций, включая ангионевротический отек.
Условия и сроки хранения
в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать и сильно не взбалтывать. Срок годности — 18 мес.
Показания
неоваскулярная (влажная форма) ВМД.
Противопоказания
активная или ожидаемая глазная или периокулярная инфекция. Известная гиперчувствительность к активному веществу или любому наполнителю препарата.
Особые указания
можно ожидать, что при интравитреальных инъекциях может возникать транзиторное повышение внутриглазного давления. Поэтому после инъекций необходимо оценивать кровоснабжение диска зрительного нерва и соответственно корректировать уровень внутриглазного давления.
После инъекций препарата могут возникать ранние (в день инъекции) и поздние кровоизлияния в стекловидное тело.
Процедуры интравитреальных инъекций связаны с риском возникновения эндофтальмита; в клинических исследованиях Макугена частота возникновения эндофтальмита составляла 0,1% на инъекцию.
В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об единичных случаях анафилактических/анафилактоидных реакций, включая ангионевротический отек, после процедуры интравитреального введения препарата. Прямая связь с Макугеном или другими применяемыми лекарственными препаратами во время подготовки к инъекции или с другими факторами в данных случаях не была установлена.
Особые группы пациентов
Снижение функции печени. Применение Макугена не изучали у пациентов с нарушением функции печени, однако для данной категории больных нет необходимости в рекомендациях.
Почечная недостаточность. Применение препарата Макуген изучено недостаточно у пациентов с тяжелыми формами почечной недостаточности при клиренсе креатинина ?20 мл/мин. Для пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин никаких специальных рекомендаций не требуется.
Дети и подростки. Макуген не исследован у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому его не рекомендовано применять у детей и подростков.
Пациенты пожилого возраста. Специальных рекомендаций для данной возрастной категории не требуется.
Пол. Специальных рекомендаций не нужно.
Период беременности и кормления грудью. Применение пегаптаниба не исследовали в период беременности и кормления грудью. Исследования на животных недостаточны, но они продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную систему в высоких системных экспозиционных дозах. Потенциальный риск для людей не известен. Можно ожидать, что системное действие пегаптаниба после внутриглазного применения будет очень низким.
Несмотря на это, в период беременности Макуген можно применять только в том случае, если возможная польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.
Не известно, проникает ли Макуген в грудное молоко. Учитывая, что многие лекарственные препараты экскретируются с грудным молоком, в период кормления грудью Макуген рекомендуется применять с осторожностью.
Дети. Применение Макугена не исследовано у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому его не рекомендуют применять у детей и подростков.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. После проведения интравитреальной инъекции препарата Макуген у пациентов может возникать временная нечеткость зрения. До момента исчезновения этого симптома не следует управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.
