Форма выпуска, состав и упаковка
• конц. д/п инф. р-ра 20 мг/мл фл. стекл., с раств. 20 мл, контурн. ячейк. уп., № 1
• Моксифлоксацин 20 мг/мл
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Резистентность
Механизмы резистентности, инактивирующие пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина.
Перекрестной резистентности между моксифлоксацином и указанными антибиотиками не выявлено. До сих пор не отмечено резистентности, опосредованной плазмидами.
Полагают, что присутствие метокси-группы в положении С-8 способствует повышению активности и снижению селекции резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н группой. Наличие дополнительного дициклоаминового остатка в положении С-7 препятствует активному выбросу фторхинолонов из микробной клетки — механизму резистентности к фторхинолонам.
Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что резистентность к моксифлоксацину развивается медленно вследствие множественных мутаций. Показана очень низкая частота развития резистентности (10-7–10-10). При серийном разведении микроорганизмов установлен только незначительный рост величин МПК моксифлоксацина.
Среди хинолонов наблюдалась перекрестная резистентность. Однако некоторые грамположительные и анаэробные микроорганизмы, устойчивые к другим хинолонам, чувствительны к моксифлоксацину.
Влияние на кишечную флору у людей
В двух исследованиях на добровольцах после перорального применения моксифлоксацина отмечали следующие изменения кишечной флоры: уменьшалось количество E. coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci и Klebsiella spp., а также анаэробов Bifidobacterium, Eubacterium и Peptostreptococcus; их количество возвращалось к границе нормы в течение 2 нед; токсин Clostridium difficile выявлен не был.
Данные относительно чувствительности in vitro
Моксифлоксацин — противомикробное средство с широким спектром бактерицидного действия. In vitro моксифлоксацин эффективен относительно многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий, а также нетипичных бактерий (например Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Legionella spp.). Установлено, что антибиотик эффективен относительно бактерий, устойчивых к ?-лактамным и макролидным препаратам.
Моксифлоксацин действует на большинство штаммов таких микроорганизмов:
Грамположительные бактерии
Streptococcus pneumoniae (в том числе штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам, включая штаммы, резистентные к пенициллину, и штаммы, резистентные к двум или больше антибиотикам из таких групп, как пенициллины (при минимальной ингибирующей активности 2 мг/мл), 2-го поколения цефалоспоринов (цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол).
Streptococcus pyogenes (группа А)*, Streptococcus milleri, Streptococcus mitior, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus anginosus*, Streptococcus constellatus*, Staphylococcus aureus (в том числе чувствительные к метициллину штаммы)*.
Staphylococcus aureus (резистентные к метициллину/офлоксацину штаммы) (умеренная чувствительность)**, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis (в том числе чувствительные к метициллину штаммы), Staphylococcus epidermidis (резистентные к метициллину/офлоксацину штаммы), (умеренная чувствительность)**, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus simulans, Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину)*.
Грамотрицательные бактерии
Gardnerella vaginalis;
Haemophilus influenzae (в том числе ?-лактамазотрицательные и положительные штаммы)*, Haemophilus parainfluenzae*;
Moraxella catarrhalis (в том числе ?-лактамазотрицательные и положительные штаммы)*;
Bordetella pertussis;
Escherichia coli*;
Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella oxytoca;
Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Enterobacter intermedius, Enterobacter sakazaki;
Pseudomonas aeruginosa (умеренная чувствительность), Pseudomonas fluorescens (умеренная чувствительность);
Burkholderia cepacia (умеренная чувствительность);
Stenotrophomonas maltophilia (умеренная чувствительность);
Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Morganella morganii;
Neisseria gonorrhoea (умеренная чувствительность);
Providencia rettgeri, Providencia stuartii.
Анаэробы
Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides fragilis*, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron*, Bacteroides uniformis;
Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp.*, Porphyromonas spp., Porphyromonas anaerobius;
Porphyromonas asaccharolyticus, Porphyromonas magnus Prevotella spp., Propionibacterium spp.;
Clostridium perfringens*, Clostridium ramosum.
Атипичные
Chlamydia pneumoniae*, Chlamydia trachomatis*;
Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalum;
Legionella pneumophila*;
Cоxiella burnettii.
*Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена результатами клинических исследований.
**Моксифлоксацин продемонстрировал активность in vitro со значениями МПК в диапазоне чувствительности у резистентных к метициллину стафилококков, которые экспрессируют только МесА-ген. Если эти штаммы не идентифицированы, применение моксифлоксацина не рекомендуется.
Токсическое влияние на репродуктивную функцию
При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию крыс, кроликов и обезьян доказано, что он проникает через плаценту. Опыты, которые проводились на крысах (при применении моксифлоксацина перорально и в/в) и обезьянах (при применении моксифлоксацина перорально) не показали тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность. При в/в применении моксифлоксацина у кроликов в дозе 20 мг/кг отмечалась мальформация скелета. Выявлено увеличение количества выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе. У крыс отмечалось уменьшение массы плода, увеличение случаев выкидышей, небольшое увеличение продолжительности периода беременности и увеличение спонтанной активности потомков обоего пола при применении моксифлоксацина, дозирование которого в 63 раза превышало рекомендованное.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
После однократной инфузии препарата в дозе 400 мг на протяжении 1 ч Сmax достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4,1 мг/л, что соответствует ее увеличению в среднем на 26% относительно величины этого показателя при применении препарата перорально.
Экспозиция препарата — AUC составляет 39 мг·ч/л и только незначительно превышает этот параметр при его применении перорально (35 мг·ч/л) в соответствии с абсолютной биодоступностью, которая составляет около 91%.
После многократных в/в инфузий препарата в дозе 400 мг на протяжении 1 ч 1 раз в сутки минимальная концентрация и Сmax в плазме крови в равновесном состоянии находятся в интервале 4,1–5,9 и 0,43–0,84 мг/л соответственно. В равновесном состоянии экспозиция к препарату в интервале дозирования приблизительно на 30% выше, чем после первой дозы.
Средняя равновесная концентрация, которая составляет 4,4 мг/л, достигает этого уровня в конце 1-часовой инфузии.
Распределение
Моксифлоксацин быстро распределяется во внесосудистом пространстве. Экспозиция препарата, определяемая показателем AUC (AUCнорм=6 кг·ч/л), является высокой при объеме распределения в равновесном состоянии, равном 2 л/кг. Как установлено в экспериментах in vitro и ex vivo, в диапазоне 0,02–2 мг/л связывание с белками крови (в основном с альбуминами) составляет около 45% и не зависит от концентрации препарата. Несмотря на это небольшое значение, наблюдаются высокие пиковые концентрации свободного вещества (10·МПК).
Моксифлоксацин достигает высоких концентраций в тканях, например в легких (эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах), придаточных пазухах (верхнечелюстной и решетчатой пазухе, носовых полипах) и в очагах воспаления, где общие концентрации превышают достигнутые плазменные концентрации. В интерстициальной жидкости (слюне, мышечной, подкожной ткани) препарат определяется в свободной, не связанной с белками форме, в высокой концентрации. Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в тканях и жидкостях органов брюшной полости и половой системы у женщин.
Сmax и соотношение концентрации в месте введения к плазменной концентрации для разных тканей-мишеней дают сравнимые результаты для обоих путей введения препарата после применения однократной дозы 400 мг моксифлоксацина.
Метаболизм
Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выделяется из организма почками, а также с калом/желчью как в неизмененном состоянии, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). Во время исследований in vitro и клинических исследований I фазы не выявлено метаболического фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, участвующими в биотрансформации I фазы при участии ферментов системы цитохрома Р450.
Независимо от способа введения метаболиты М1 и М2 определяются в плазме крови в концентрациях ниже, чем неизмененное соединение. Доклинические исследования соизмеримо охватывали оба метаболита, исключая таким образом потенциальное влияние на безопасность и переносимость.
Выведение из организма
Т1/2 препарата составляет около 12 ч. Средний общий клиренс после введения 400 мг в пределах 179–246 мл/мин. Почечный клиренс составляет около 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата из почек. Сопутствующее введение ранитидина и пробенецида не меняет почечный клиренс препарата.
Фармакокинетика у разных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетические параметры моксифлоксацина.
Пол
Существует 33% различий в некоторых фармакокинетических параметрах (AUC, Cmax) моксифлоксацина у пациентов мужского и женского пола. Эти различия касаются скорее массы тела, чем пола, и не являются клинически значимыми.
Этническая принадлежность. Не выявлено клинически значимых расхождений фармакокинетики моксифлоксацина у представителей разных этнических групп.
Дети. Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.
Почечная недостаточность. Не выявлены существенные изменения фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая клиренс креатинина ‹30 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и продолжительном амбулаторном перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким и средним нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не отмечали клинически значимых отличий в плазменных концентрациях моксифлоксацина по сравнению со здоровыми добровольцами или пациентами с нормальной функцией печени соответственно.
Дозировка
Взрослые
Рекомендованный режим дозирования моксифлоксацина: 400 мг 1 раз в сутки при любых указанных выше инфекциях.
Не следует превышать рекомендованную дозу.
Продолжительность терапии
Продолжительность лечения определяется степенью тяжести заболевания, а также клиническим эффектом.
На начальных этапах лечения можно применять р-р препарата Максицин для инфузий, а затем для продолжения терапии при наличии показаний препарат может быть назначен в таблетированной форме.
Негоспитальная пневмония: общая продолжительность ступенчатой терапии (в/в введение, потом прием внутрь) составляет 7–14 дней.
Осложненные инфекции кожи и подкожных тканей: общая продолжительность ступенчатой терапии моксифлоксацином (в/в введение препарата с последующим приемом внутрь) составляет 7–21 день.
Осложненные интраабдоминальные инфекции: общая продолжительность ступенчатой терапии (в/в введение препарата с последующим приемом внутрь) составляет 5–14 дней.
Не следует превышать рекомендованную продолжительность лечения.
По данным клинических исследований продолжительность лечения таблетированной формой препарата и р-ром для инфузий Максицин составляла до 21 дня (при лечении осложненных инфекционных заболеваний кожи и подкожных структур).
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не нужна.
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не нужна.
Нарушение функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек (в том числе при клиренсе креатинина ‹30 мл/мин/1,73 м2), а также для пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и продолжительном амбулаторном перитонеальном диализе, коррекция дозы не нужна.
Применение для пациентов разных этнических групп
Коррекция дозы не нужна.
Способ введения
Препарат вводится в/в в виде инфузии продолжительностью не менее 60 мин. Предварительно концентрат необходимо растворить в 200 мл растворителя, который находится в комплекте.
Максицин-концентрат для приготовления р-ра для инфузий совместим с перечисленными ниже р-рами:
- вода для инъекций;
- р-р натрия хлорида 0,9%;
- р-р натрия хлорида 1-молярный;
- р-р декстрозы 5%;
- р-р декстрозы 10%;
- р-р декстрозы 40%;
- р-р ксилита 20%;
- р-р Рингера;
- р-р Рингера лактатный.
Смесь р-ра препарата Максицин с вышеперечисленными инфузионными р-рами остается стабильной на протяжении 24 ч при комнатной температуре.
Передозировка
имеющиеся данные относительно передозировки ограничены. Не отмечалось любых существенных побочных эффектов при применении моксифлоксацина в дозе до 1200 мг однократно или по 600 мг на протяжении 10 дней у здоровых добровольцев. В случае передозировки необходимо ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию с мониторингом ЭКГ.
Активированный уголь может применяться для лечения передозировки при пероральном пути введения препарата.
Лекарственное взаимодействие
не доказано клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином для перечисленных ниже веществ: атенолол, ранитидин, кальциевые добавки, теофиллин, пероральные контрацептивы, глибенкламид, итраконазол, дигоксин, морфин, пробенецид. В случае применения этих препаратов коррекция дозы не нужна.
Варфарин. При совместном применении с варфарином фармакокинетические параметры, протромбиновое время и другие параметры свертывания крови не меняются.
Изменение значения МНО (международного нормализованного отношения). У пациентов, которые лечились антикоагулянтами в комбинации с антибиотиками, в том числе с моксифлоксацином, отмечали случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. Несмотря на то что взаимодействия между моксифлоксацином и варфарином не было выявлено в клинических исследованиях, пациентам, которые получают комбинированную терапию этими препаратами, необходимо проводить мониторинг МНО и при необходимости изменить дозу перорального антикоагулянта.
Дигоксин. Фармакокинетика дигоксина незначительно меняется под влиянием моксифлоксацина. После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев отмечали увеличение Сmax дигоксина приблизительно на 30% в равновесном состоянии без влияния на AUC.
Активированный уголь. После в/в введения препарата применение активированного угля только незначительно снижает системную экспозицию (около 20%).
Побочные действия
тошнота, рвота, диарея (может быть проявлением псевдомембранозного колита), гипербилирубинемия; головная боль, повышенная утомляемость, ощущение тревоги, общее угнетение, нарушения сна, головокружение, двигательное возбуждение, психозы; аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, развитие отека лица, голосовых связок; лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение активности АлАТ и АсАТ в крови; нефротический синдром, иногда — ОПН; миалгия, артралгия, нарушение зрения, тахикардия, снижение АД.
Условия и сроки хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С! Не замораживать!
Показания
лечение инфекционных заболеваний бактериальной этиологии, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:
- негоспитальная пневмония, включая негоспитальную пневмонию, возбудителями которой являются штаммы микроорганизмов со множественной резистентностью к антибиотикам*;
- осложненные инфекционные поражения кожи и подкожных тканей (включая инфицированную диабетическую стопу);
- осложненные интраабдоминальные инфекции, включая полимикробные инфекции (такие как абсцедирование).
Противопоказания
известная гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или другим антибиотикам группы хинолонов; период беременности и кормления грудью; детям и подросткам в период роста.
Особые указания
в некоторых случаях уже после первого применения препарата могут развиться гиперчувствительность и аллергические реакции, при их появлении следует немедленно обратиться к врачу. Очень редко анафилактические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока даже после первого применения препарата. В этих случаях применение моксифлоксацина нужно прекратить и провести необходимые лечебные мероприятия (в том числе противошоковые).
При применении моксифлоксацина у некоторых пациентов может наблюдаться удлинение интервала Q–T на ЭКГ. В связи с этим следует избегать назначения препарата пациентам с удлинением интервала Q–T, некорригированной гипокалиемией, а также лицам, получающим антиаритмические препараты класса IА (например хинидин, прокаинамид) или класса III (например амиодарон, соталол), поскольку опыт клинического применения моксифлоксацина у этой категории пациентов отсутствует.
Моксифлоксацин следует назначать с осторожностью одновременно с препаратами, удлиняющими интервал Q–T (такими как цизаприд, эритромицин, антипсихотические препараты, трициклические антидепрессанты), поскольку возможно их аддитивное действие, а также пациентам с предрасполагающими к аритмиям состояниями, брадикардией, острой ишемией миокарда.
Степень удлинения интервала Q–T может повышаться с увеличением концентрации препарата, поэтому не следует превышать рекомендованную дозу и скорость инфузии (400 мг за 60 мин). Однако у пациентов, которые получают лечение моксифлоксацином по поводу пневмонии, не выявлено корреляции между концентрацией моксифлоксацина в плазме крови и удлинением интервала Q–T. Удлинение интервала Q–T может приводить к повышению риска развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт» (torsade de pointes). Ни у одного из 9000 пациентов, которые применяли моксифлоксацин во время клинических исследований, не отмечали связанных с удлинением интервала Q–T осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и летальных случаев. Однако у пациентов с предрасполагающими к аритмиям состояниями при применении моксифлоксацина может повыситься риск развития желудочковых аритмий.
Во время лечения хинолонами возможно возникновение судорог, поэтому следует с особой осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам с возможными или имеющимися заболеваниями ЦНС, которые могут стать причиной судорожных приступов или снизить порог возникновения последних.
Пациентам с печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) применять препарат не рекомендуют в связи с ограниченным количеством клинических данных относительно этого состояния.
Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина, связано с риском развития псевдомембранозного колита. Этот диагноз следует учитывать при лечении пациентов, у которых во время лечения моксифлоксацином наблюдается тяжелая диарея. В этом случае должна быть немедленно назначена соответствующая терапия.
Во время терапии хинолонами, в том числе моксифлоксацином, особенно у пациентов пожилого возраста и у принимающих моксифлоксацин вместе с ГКС, возможно развитие воспаления или разрыва сухожилий. При первых симптомах — боль или воспаление в месте сухожилия — применение препарата нужно прекратить и разгрузить поврежденную(ые) конечность(ти).
Поскольку р-р нельзя замораживать или охлаждать, его не рекомендуют хранить в холодильнике.
При охлаждении в р-ре может появиться осадок, однако при комнатной температуре осадок обычно растворяется.
В случае комбинированного применения инфузионного р-ра Максицин и других препаратов для в/в введения каждый из них следует вводить раздельно.
Допускается введение только прозрачных инфузионных р-ров моксифлоксацина.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности не установлена. Описывались случаи обратимого поражения суставов у детей, которые принимали некоторые хинолоны, однако этот эффект не наблюдался при воздействии на плод. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека не установлен.
Вследствие этого в период беременности применение моксифлоксацина противопоказано.
Как и в случае других хинолонов, доказано, что моксифлоксацин вызывает поражение хряща суставов молодых животных.
Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина может проникать в грудное молоко. Нет данных относительно применения препарата в период кормления грудью у женщин.
Вследствие этого в период кормления грудью применение моксифлоксацина противопоказано.
Дети. Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей не установлены (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В клинических испытаниях частота возникновения реакций со стороны ЦНС была незначительной. Однако нужно предупредить больных о необходимости оценить индивидуальную реакцию на лечение препаратом Максицин до начала управления автомобилем или работы с другими потенциально опасными механизмами.
