• конц. д/п инф. р-ра 100 мг/10 мл фл. 10 мл, № 2
• Ритуксимаб 100 мг/10 мл
Прочие ингредиенты: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5).
• конц. д/п инф. р-ра 500 мг/50 мл фл. 50 мл, № 1
• Ритуксимаб 500 мг/50 мл
Прочие ингредиенты: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5).
№ 400/06-300200000 от 22.12.2006 до 22.12.2011
Фармакологическое действие
Ритуксимаб — химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточной неходжкинской лимфомы. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не выводится клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Кроме того, проведенные in vitro исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана количества В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы, а через 6 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9-м и 12-м месяцем после завершения терапии. У 67 больных, обследованных на предмет наличия антител к белкам мыши, эти антитела не выявлены. Антихимерические антитела были выявлены менее чем у 1% (3 больных) из 355 обследованных.
Эффективность
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярные лимфомы
В клинических исследованиях больные с рецидивирующей или резистентной к терапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 ввиде 4 в/в инфузий, проведенных с интервалом в 1 нед. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечавших на терапию, составляла 13 мес.
Мультивариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (по классификации IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%), и у больных с чувствительным к химиотерапии рецидивом — выше, чем с резистентным к химиотерапии (продолжительность ремиссии меньше 3 мес) — 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга, достигала 78%. Такие факторы, как возраст старше 60 лет, экстранодальная локализация поражений, предыдущая терапия антрациклинами и поражение костного мозга не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании у 399 пациентов пожилого и преклонного возраста (60–80 лет), ранее не лечившихся, с диффузной В-крупноклеточной лимфомой проводили стандартную химиотерапию по схеме CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 максимум до 1 мг в 1-й день и преднизолон 40 мг/м2 в 1–5-й день) каждые 3 нед, всего 8 циклов, или Мабтеру в дозе 375 мг/м2 плюс схему CHOP (R-CHOP). Мабтеру вводили в 1-й день терапевтического цикла. Анализ эффективности был проведен у 328 пациентов.
Медиана продолжительности наблюдения — около 12 мес. Применение схемы R-CHOP приводило к статистически достоверному повышению бессобытийной выживаемости по сравнению с таковым при использовании только схемы CHOP (р=0,0002) (событиями считали летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы антилимфоматозной терапии). Применение схемы R-CHOP снизило риск указанных событий на 48%. Это различие объяснялось меньшей частотой прогрессирования заболевания на фоне терапии и меньшей частотой рецидивов после достижения полной ремиссии. Общая выживаемость в группе R-СНОР по сравнению с группой CHOP повышалась (p=0,0055), при этом риск летального исхода снизился на 49%. Терапия по схеме R-CHOP имела также такие клинические преимущества перед схемой CHOP, как частота полной ремиссии до конца курса лечения (71 и 59% соответственно, р=0,0176), продолжительность жизни без прогрессирования заболевания (р=0,0001) и выживание без признаков болезни (р=0,0048). Риск прогрессирования снижался на 51%, а риск рецидива после полной ремиссии — на 55%.
Терапия по схеме R-CHOP имела преимущества при лимфомах как низкой, так и высокой степени злокачественности (баллы международного прогностического индекса с поправкой на возраст 0–1 и 2–3 соответственно): в группе низкого риска вероятность события снижалась на 69%, в группе высокого риска — на 36%.
Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность терапии Мабтерой у больных с ревматоидным артритом продемонстрированы в трех многоцентровых рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях. В целом 990 больных получили 1 курс лечения; 301 пациент — 2 или более курсов.
Пациенты получали курс терапии Мабтерой, который состоял из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями — 15 дней) в комбинации с метотрексатом в дозе 10–25 мг/нед.
Перед введением Мабтеры больным в/в вводился метилпреднизолон в дозе 100 мг. Большинство пациентов получали преднизолон внутрь на протяжении 15 дней.
Исследование 1 — двойное слепое сравнительное исследование, включавшее 517 пациентов, лечение которых ингибиторами фактора некроза опухоли было неэффективным. У пациентов, принимающих участие в исследовании, был диагностирован активный ревматоидный артрит согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR). Пациенты принимали Мабтеру по схеме лечения, которая состояла из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями — 15 дней) в комбинации с метотрексатом внутрь в дозе 10–25 мг/нед. Все пациенты получали преднизолон внутрь в дозе 60 мг на 2–7-й день и 30 мг на 8–14-й день после первого введения Мабтеры.
Исследование 2 — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивались 2 разные дозы ритуксимаба с в/в введением кортикостероидов или без него, в комбинации с метотрексатом (1 раз в неделю) у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Исследование 3 — двойное слепое контролируемое исследование, в котором изучалась монотерапия ритуксимабом и ритуксимабом в комбинации с циклофосфамидом или метотрексатом у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Пациенты контрольной группы во всех исследованиях получали метотрексат (10–25 мг 1 раз в неделю).
Оценка лабораторных данных
В целом в клинических исследованиях у 54 из 990 больных с ревматоидным артритом (5,5%) определяли человеческие антихимерические антитела. Наличие человеческих антихимерических антител не ассоциировалось с клиническим ухудшением или с повышенным риском развития побочных реакций при последующих инфузиях у этих пациентов.
У пациентов с положительным ревматоидным фактором отмечали выраженное снижение его концентрации после лечения ритуксимабом во всех трех исследованиях (рисунок).
Концентрация иммуноглобулинов в плазме крови, общее количество лимфоцитов и лейкоцитов находились в пределах нормы во время терапии ритуксимабом, за исключением транзиторного уменьшения количества лейкоцитов через 4 нед после введения препарата. Титры IgG-антигенспецифических антител к возбудителям эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, столбняка, гриппа и стрептококка оставались устойчивыми через 24 нед после введения ритуксимаба.
Влияние ритуксимаба на биомаркеры изучали у пациентов, принимающих участие в исследовании 3. В данном исследовании изучали влияние одного курса лечения ритуксимабом на уровень биохимических маркеров, в частности маркеров воспаления (интерлейкин-6, CРБ и др.), синтез аутоантител (ревматоидный фактор), обмен веществ в костной ткани (остеокальцин и терминальный пептид проколлагена 1N (P1NP). Лечение ритуксимабом в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или циклофосфамидом приводило к достоверному уменьшению уровня воспалительных маркеров по сравнению с монотерапией метотрексатом на протяжении 24 нед наблюдения. Уровень маркеров обмена веществ в костной ткани, остеокальцин и P1NP, были значительно большими в группе пациентов, которые принимали ритуксимаб по сравнению с пациентами, принимающими только метотрексат.
Фармакокинетика.
Распределение и выведение
У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, принимавших препарат путем в/в инфузии в дозах 125; 250 или 375 мг/м2 поверхности тела четырехкратно по 1 разу в неделю, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере повышения дозы. У больных, получавших препарат в дозе 375 мг/м2, после 1-й инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 ч; максимальная концентрация в крови — 238,7 мкг/мл; а средний плазменный клиренс — 0,0459 л/ч. После 4-й инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 ч; 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/ч соответственно. Различия в концентрациях препарата в сыворотке крови у разных пациентов были выраженными.
У пациентов с положительным эффектом после приема ритуксимаба сывороточные концентрации препарата до и после 4-й инфузии и после лечения были достоверно выше. Сывороточные концентрации препарата отрицательно коррелировали с размером опухоли. Обычно ритуксимаб можно определить в организме на протяжении 3–6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой распределение и выведение ритуксимаба специально не изучали, однако имеющиеся данные позволяют заключить, что сывороточные концентрации ритуксимаба у этих пациентов подобны таковым у больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, которые получали препарат в тех же дозах.
Ревматоидный артрит
После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 1000 мг (период между введениями — 2 нед) средний период полувыведения — 20,8 дней (диапазон 8,58–35,9 дней), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (диапазон 0,091–0,67 л/сут), средний объем распределения — 4,6 л (диапазон 1,7–7,51 л). Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 500 и 1000 мг (период между введениями — 2 нед) средние значения максимальной концентрации — 183 мкг/мл (диапазон 81,8–279 мкг/мл) и 370 мкг/мл (диапазон 212–637 мкг/мл), средний период полувыведения — 17,9 дня (диапазон 12,3–31,3 дня) и 19,7 дня (диапазон 12,3–34,6 дня) соответственно. Нет фармакокинетических данных при проведении многократных курсов терапии.
Нет фармакокинетических данных у больных с нарушением функции печени и почек.
Дозировка
Инструкции по применению препарата и уничтожению использованных материалов
Нужное количество Мабтеры набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным, апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы. Для перемешивания р-ра осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Препарат перед применением вначале нужно осмотреть на предмет выявления посторонних примесей или изменения окраски р-ра.
Приготовленные инфузионные р-ры Мабтеры стабильны на протяжении 12 ч при комнатной температуре. Если приготовленный р-р не будет использован сразу же, его можно хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °С) на протяжении 24 ч. Поскольку Мабтера не содержит антимикробных консервантов, нужно обеспечить сохранение стерильности приготовленного р-ра.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома
Мабтеру вводят путем в/в инфузии через отдельный катетер.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию, состоящую во введении анальгетика/антипиретика (например парацетамола) и антигистаминного препарата (например дифенгидрамина). Следует проводить и премедикацию ГКС в том случае, если Мабтера не применялась в комбинации с СНОР или CVP-химиотерапией.
Первое введение препарата
При монотерапии Мабтерой рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела.
Препарат вводится путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 нед.
При комбинированном лечении с химиотерапией рекомендованная доза Мабтеры составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл. Общее количество циклов представляет:
8 циклов с R-CVP (21 день/цикл),
8 циклов с R-МСР (28 день/цикл),
8 циклов с R-CHOP (21 день/цикл); 6 циклов, если полная ремиссия наблюдается после 4 циклов,
6 циклов с R-Chvp-Интерферон (21 день/цикл).
Мабтеру необходимо вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента химиотерапии.
Повторное применение в случае рецидива: больным, у которых был положительный эффект лечения при первом курсе терапии Мабтерой, препарат можно назначать повторно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится в/в инфузионно 1 раз в неделю на протяжении 4 нед.
Поддерживающаяся терапия: больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, Мабтеру назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, которую вводят 1 раз в 3 мес до прогрессирования заболевания или максимум на протяжении 2 лет.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Мабтеру следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза Мабтеры — 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) следует применять после назначения Мабтеры.
Первое введение препарата
Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доведя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующее введение препарата
Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией, нужно пользоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.
Ревматоидный артрит
Курс терапии Мабтерой состоит из 2 в/в введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза Мабтеры составляет 1000 мг в/в. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 нед. В зависимости от симптомов заболевания возможно дальнейшее применение Мабтеры.
Больным ревматоидным артритом с целью снижения частоты и уменьшения выраженности инфузионных реакций за 30 мин до применения Мабтеры необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 100 мг в/в.
Первая инфузия
Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Следующие инфузии
Следующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Дозирование в особых случаях
Дети. Безопасность и эффективность Мабтеры у детей не установлены.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекция дозы у больных пожилого возраста не требуется.
Побочные действия
Монотерапия Мабтерой
У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в диаметре) частота тяжелых (III–IV степени) побочных эффектов повышена.
Инфузионные реакции. У большинства больных во время первой инфузии Мабтеры отмечается инфузионный симптомокомплекс, проявляющийся лихорадкой с ознобом. Другие часто отмечаемые инфузионные симптомы включают тошноту, крапивницу, слабость, головную боль, приливы крови, зуд, бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек гортани, ринит, рвоту, гипотензию, боль в очагах заболевания. Как правило, эти реакции возникают на протяжении 30 мин — 2 ч после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прекращения введения Мабтеры и проведения соответствующих терапевтических мероприятий (в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола). Во время первой инфузии частота подобных реакций составляет 80% (из них 7% — III–IV степени тяжести), при следующих инфузиях снижается приблизительно до 40% (5–10% III–IV степени тяжести).
У 32 (10%) больных отмечали артериальную гипотензию легкой и умеренной степени, которая требовала прерывания инфузии Мабтеры и в/в введения физиологического р-ра или без него. Ангионевротический отек был описан у 41 (13%) больного, у одного больного — в тяжелой форме. Бронхоспазм развился у 24 (8%) пациентов, у четверти этих больных потребовалось применение бронходилататоров.
Иммунологические реакции и инфекции
Хотя Мабтера приводит к истощению пула В-клеток у 70–80% больных и уменьшению концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови у небольшого количества пациентов, частота инфекций при этом не превышает ожидаемую для этой популяции больных. Во время лечения у 50 больных в базовом исследовании развилось 68 эпизодов инфекции (III степени — 6 случаев, IV степени — ни одного). Ни одно из 6 серьезных инфекционных осложнений не сопровождалось нейтропенией. Серьезные бактериальные осложнения включали сепсис, вызванный листериями (1 случай), стафилококковую бактериемию (1 случай) и полимикробный сепсис (1 случай).
Бактериальные инфекции, возникшие после окончания лечения (от 30 дней до 11 мес после последнего введения препарата), включали сепсис (1 случай); вирусные инфекции включали простой герпес (2 случая) и опоясывающий лишай (3 случая).
Побочные эффекты во время повторных курсов лечения
21 пациент получил больше чем один курс Мабтеры. Процент больных с побочными эффектами был таким же, как и при первом курсе лечения. При повторной терапии чаще отмечали следующие явления: астения, раздражение глотки, приливы крови, тахикардия, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, периферические отеки, головокружение, депрессия, респираторная симптоматика, ночная потливость, зуд.
Побочные эффекты со стороны системы кроветворения
Во время терапии (до 30 дней после последнего введения препарата) тяжелая тромбоцитопения и нейтропения развилась у 1,3 и 1,9% больных соответственно, а выраженная анемия — у 1% больных. После лечения Мабтерой описаны 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка кроветворения) и 2 случая гемолитической анемии.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы.
Во время инфузии Мабтеры аритмия развилась у 4 больных. У одного из них применение препарата пришлось прекратить вследствие желудочковой и суправентрикулярной тахикардии. У 3 других пациентов отмечали тригеминию и аритмичный пульс; прекратить терапию у них не представлялось возможным. Описаны случаи стенокардии во время инфузии и инфаркта миокарда через 4 дня после инфузии (у одного пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).
Побочные эффекты, возникавшие у менее 1% больных
Организм в целом: боль в поясничном отделе позвоночника, боль в грудной клетке, общая слабость, вздутие живота, боль в месте инфузии.
Сердечно-сосудистая система: АГ, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия.
ЖКТ: диарея, диспепсия, анорексия.
Лимфатическая система: лимфаденопатия.
Обмен веществ: гипергликемия, периферические отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, гипертонус мышц.
Нервная система: тревожность, парестезии, гипестезии, перевозбуждение, нарушение сна, нервозность.
Респираторная система: усиление кашля, синусит, бронхит.
Кожа и ее придатки: ночная потливость, герпетические инфекции (вызванные вирусами Н. simplex и Н. zoster).
Органы чувств: нарушение слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкусовых ощущений.
Серьезные побочные эффекты, которые отмечали менее чем у 1% больных:
Система крови: нарушение свертывания крови.
Органы дыхания: БА, поражение легких.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции III и IV степени (которые возникли во время или в пределах 1 дня после инфузии Мабтеры) отмечали во время первого цикла R-CHOP приблизительно у 9% больных. К 8-му циклу R-CHOP частота инфузионных реакций снижалась до менее чем 1%. Их проявления были такими же, как при монотерапии Мабтерой, и включали лихорадку, озноб, артериальную гипотензию и гипертензию, тахикардию, одышку, бронхоспазм, тошноту, рвоту, болезненность и признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-CHOP отмечали такие реакции, как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции. Часть больных с инфекциями II–IV степени и/или фибрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 54,5%, а в группе CHOP — 50,5%. Случаи фибрильной нейтропении (то есть без сопутствующей документированной инфекции) отмечали только в ходе терапии — у 20,3% пациентов, получавших схему R-CHOP, и у 15,3% пациентов — схему CHOP. Суммарная частота инфекций II–IV степени в группе R-CHOP составляла 44,6%, в группе CHOP — 41,3%, при этом никаких различий в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями не было.
Частота грибковых инфекций II–IV степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4,5 и 2,6% соответственно); это различие было обусловлено более высокой частотой местных кандидозов в процессе терапии. Частота развития герпетической инфекции II–IV степени, в том числе с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4,5%), чем в группе CHOP (1%), в 7 из 9 случаев, которые отмечали в группе R-CHOP, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Гематологические побочные эффекты. После каждого цикла R-CHOP лейкопения и нейтропения III и IV степени отмечались чаще (88 и 97%), чем в группе CHOP (79 и 87% соответственно). Различий в частоте анемии III и IV степени в двух группах отмечено не было (19% в группе CHOP и 14% — в группе R-CHOP); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе CHOP и 16% в группе R-CHOP). Период до исчезновения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах был сходным.
Кардиологические побочные эффекты. Частота нарушений сердечного ритма III и IV степени, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и фибрилляция предсердий), в группе R-CHOP была выше (5,9%), чем в группе CHOP (1,0%). Все эти аритмии развивались или в связи с инфузией Мабтеры, или были связаны с такими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Группы R-CHOP и CHOP не отличались между собой по частоте других кардиологических побочных эффектов III и IV степени, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатии и ИБС.
Неврологические побочные эффекты. На этапе лечения, в процессе первого цикла терапии, у 4 больных (2%) группы R-CHOP, имевших сердечно-сосудистые факторы риска, развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения. Различий между группами в частоте других тромбоэмболий не было.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме CVP
Указанные данные базируются на результатах рандомизированного исследования III фазы, в котором принимал участие 321 пациент, где сравнивалась терапия Мабтерой в комбинации со схемой CVP (R-CVP) и монотерапия CVP (162 R-CVP, 159 CVP соответственно).
Побочные эффекты III–IV степени отмечали у 2% пациентов, которые получали терапию R-CVP, по сравнению с группой лечения CVP.
Инфузионные реакции. Симптомы тяжелых или угрожающих жизни (III и IV степени) инфузионных реакций (которые возникали во время или на протяжении суток от начала инфузии Мабтеры) отмечали у 9% больных, которые получали лечение по схеме R-CVP. Эти результаты включали озноб, слабость, одышку, диспепсию, тошноту, сыпь, гиперемию.
Инфекции. Часть больных с инфекциями во время лечения и на протяжении 28 дней после его завершения в группе R-CVP составила 33%, в группе CVP — 32%. Чаще всего развивались инфекции верхних дыхательных путей (12,3% больных в группе R-CVP и 16,4% — в группе терапии CVP) и отмечали назофарингит.
Серьезные инфекции выявляли у 4,3% пациентов, получавших R-CVP и у 4,4% получавших CVP. Опасные для жизни инфекции в данном исследовании не регистрировали.
Изменения лабораторных показателей
Гематологические побочные эффекты: у 24% пациентов, которые получали R-CVP, и у 14% пациентов, получавших CVP, на протяжении лечения регистрировали нейтропению III–IV степени. В двух группах различий в частоте анемии III и IV степени тяжести (0,6% в группе R-CVP и 1,9% — в группе CVP) и тромбоцитопении (1,2% в группе R-CVP и ее отсутствие в группе CVP) не выявлено.
Кардиологические побочные эффекты. Частота кардиологических побочных эффектов была низкой (4% для R-CVP, 5% для CVP).
Поддерживающая терапия
Указанные данные получены в клиническом исследовании III фазы, в котором больные с рецидивом или рефрактерной к химиотерапии неходжкинской лимфомой получали индукционное лечение по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или Maбтеру в комбинации со схемой CHOP (R-CHOP) (первая фаза исследования). Больные, у которых была эффективна индукционная терапия по схеме CHOP или R-CHOP, получали поддерживающую терапию Maбтерой (вторая фаза исследования).
Мабтеру назначали в дозе 375 мг/м2 поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в 3 мес на протяжении 2 лет или до прогрессирования болезни.
Инфузионные реакции: во время поддерживающей терапии инфузионные реакции отмечали у 41% больных, они проявлялись общими расстройствами (aстения, лихорадка, гриппоподобный синдром, боль) и у 7% больных — расстройствами иммунной системы (реакции гиперчувствительности). Тяжелые инфузионные реакции (которые наблюдались во время или в 1-е сутки после инфузии Мабтеры) выявляли у ?1% больных, получавших поддерживающую терапию Мабтерой.
Инфекции: часть больных с инфекциями I–II степенисоставила 25% в группе наблюдения и 45% в группе терапии Мабтерой: инфекции III–IV степени отмечали у 3% пациентов группы наблюдения и у 11% пациентов, получавших поддерживающую терапию Мабтерой. Среди инфекций III–IV степени, о которых сообщалось у ?1% больных, получавших Мабтеру, были пневмония (2%), инфекции дыхательной системы (2%), фебрильные инфекции (1%), опоясывающий лишай (1%). Инфекционный агент в большинстве случаев идентифицирован не был. В случае выделения возбудителя его природа была бактериальной (в группе наблюдения — 2%, в группе терапии Мабтерой — 10%), вирусной (в группе наблюдения — 7%, в группе терапии Мабтерой — 11%) и грибковой (в группе наблюдения — 2%, в группе терапии Мабтерой — 4%).
Гематологические побочные эффекты: лейкопению (всех степеней тяжести) отмечали у 21% больных группы наблюдения по сравнению с 29% пациентов группы поддерживающей терапии Мабтерой; нейтропению — у 12% больных группы наблюдения и 23% пациентов группы терапии Мабтерой. В группе терапии Мабтерой нейтропения (4% в группе наблюдения, 10% в группе Мабтеры) и лейкопения III–IV степени (2% в группе наблюдения, 5% в группе Мабтеры) возникали чаще по сравнению с группой наблюдения. Частота развития тромбоцитопении III–IV степени была низкой (1% в группе наблюдения, ?1% в группе терапии Мабтерой).
Кардиологические побочные эффекты: частота нарушений со стороны сердца III–IV степени была сопоставимой в исследуемых группах (4% в группе наблюдения, 5% в группе терапии Мабтерой). Среди тяжелых побочных эффектов, которые отмечались у ?1% больных в группе наблюдения и у 3% пациентов, получавших Мабтеру, были фибрилляция предсердий (1%), инфаркт миокарда (1%), левожелудочковая недостаточность (?1%), ишемия миокарда (?1%).
Уровень IgG: после индукционной терапии уровень IgG был меньше минимального уровня (?7 г/л) в обеих группах. В группе наблюдения уровень IgG превысил нижнюю границу нормы и оставался неизменным на протяжении терапии Мабтерой. Часть больных, у которых уровень IgG был ниже минимального уровня определения, составила 60% в группе терапии Мабтерой на протяжении 2 лет, в то время как в группе наблюдения отмечалось его снижение (36% через 2 года).
Мабтера в терапии ревматоидного артрита
Инфекции: их вероятность при терапии Мабтерой составила 0,9 пациента в год, часть тяжелых инфекций (некоторые были фатальными) не превышала 0,05 пациента в год.
Злокачественные заболевания: частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает средний уровень в популяции.
Особые категории больных
При высокой опухолевой нагрузке (диаметр отдельных очагов 10 см). Повышена частота побочных эффектов III–IV степени.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов III–IV степени не отличается от таких у пациентов младшего возраста.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении терапии впервые.
Побочные эффекты, отмеченные в послерегистрационный период: при комбинированном лечении ритуксимабом и химиотерапией или в комбинации с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток были зарегистрированы случаи вирусных инфекций, вызванных вирусами простого герпеса (Herpes simplex), ветряной оспы (Herpes zoster), цитомегаловируса (CMV), JC-вирусом прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивация вируса гепатита С.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) были зарегистрированы при лечении Мабтерой больных с аутоиммунными заболеваниями, включая васкулит и системную красную волчанку. Также ПМЛ была диагностирована у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, которые в прошлом или на данное время получают иммуносупрессивную терапию в&
Показания
Неходжкинские лимфомы
Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клеточные, СD20-положительные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные.
CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Фолликулярные лимфомы III–IV стадии, резистентные к химиотерапии или рецидивирующие (вторые и дальнейшие рецидивы после химиотерапии).
Ранее не леченные фолликулярные лимфомы III–IV стадии в комбинации с CVP- химиотерапией.
Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.
Ревматоидный артрит
Активный ревматоидный артрит у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности лечения ингибиторами фактора некроза опухоли.
Противопоказания
гиперчувствительность к любому компоненту препарата или к белкам мыши.
