Форма выпуска, состав и упаковка
- пор. д/п ин. р-ра 75 мг фл., с раств. в амп. 2 мл, № 1
- Омализумаб 75 мг
№ UA/9055/01/01 от 22.10.2008 до 22.10.2013
- пор. д/п ин. р-ра 150 мг фл., с раств. в амп. 2 мл, № 1
- Омализумаб 150 мг
№ UA/9055/01/02 от 22.10.2008 до 22.10.2013
Фармакологическое действие
омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, происходящее из рекомбинантной молекулы ДНК, которая селективно связывается с иммуноглобулином Е человека (IgЕ).
Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными Fc RI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической БА, в том числе в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладких мышц бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (сдавления) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение.
Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc RI-рецептором, таким образом происходит уменьшение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической БА отмечается заметное уменьшение количества Fc RI-рецепторов на поверхности базофилов. Кроме того, in vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения.
В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо снижалось в течение 1 ч после введения первой дозы Ксолара и поддерживалось на достигнутом уровне в период между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб — IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не отмечалось повышения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены Ксолара.
Фармакокинетика. После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с БА всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7–8 дней.
При применении в дозах 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.
После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн Да.
После п/к введения препарата кажущийся объем распределения составлял 78±32 мл/кг.
В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях. Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови.
Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с БА средний период полувыведения омализумаба из сыворотки крови составлял в среднем 26 дней при среднем клиренсе — 2,4±1,1 мл/кг/сут.
Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Дозировка
Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов 6 лет и старше.
Ксолар вводят только подкожно! Препарат не следует применять внутривенно или внутримышечно.
Дозу Ксолара и частоту введения препарата определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг).
В зависимости от исходной концентрации IgE (МЕ/мл) и массы тела пациента (кг) рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 недели.
Расчет объема препарата для каждой дозы
При разведении одного флакона Ксолара получается 1.2 мл раствора для подкожного введения:
Для дозы 75 мг: одна инъекция - 0.6 мл раствора омализумаба
Для дозы 150 мг: одна инъекция -1.2 мл раствора омализумаба
Для дозы 225 мг: первая инъекция - 1.2 мл раствора омализумаба; вторая инъекция - 0.6 мл раствора омализумаба
Для дозы 300 мг: две инъекции по 1.2 мл раствора омализумаба каждая
Для дозы 375 мг: первая и вторая подкожные инъекции по 1.2 мл раствора омализумаба каждая; третья подкожная инъекция - 0.6 мл раствора омализумаба
Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы.
При применении Ксолара в течение первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания.
Оценку эффективности терапии Ксоларом следует проводить по крайней мере, через 12 недель лечения препаратом.
Ксолар предназначен для длительной терапии.
Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.
Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии.
Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата.
Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата.
Если лечение Ксоларом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы Ксолара следует корректировать при значительных изменениях массы тела
Имеется ограниченный опыт применения Ксолара у пациентов старше 65 лет. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.
Длительность и контроль терапии у детей в возрасте от 6 до 12 лет такие же как у взрослых пациентов и подростков старше 12 лет.
Специальные указания относительно применения
Лиофилизованный продукт растворяется на протяжении 15–20 мин, хотя в отдельных случаях этот процесс может быть более длительным. Полностью растворенный препарат — прозрачный или слегка мутноватый и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку р-р имеет вязкую консистенцию, необходимо усилие для изъятия всего приготовленного р-ра в полном объеме, который составляет 0,6 мл для дозы 75 мг или 1,2 мл для дозы 150 мг соответственно.
Правила приготовления и введения р-ра
1. Для флакона Ксолар 75 мг отобрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг отобрать 1,4 мл воды для инъекций с ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким отверстием (№ 18).
2. Поставить флакон вертикально на гладкую поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата.
3. Сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин.
4. Для растворения смоченного порошка осторожно возвращать флакон в вертикальном положении на протяжении 5–10 с каждые 5 мин.
Иногда для полного растворения сухого вещества может потребоваться 20 мин. В этом случае повторить этап 4 до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в р-ре не должно быть видимых гелеподобных частиц, допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. При наличии в р-ре инородных частиц препарат применению не подлежит.
После растворения допустимо наличие нескольких маленьких пузырьков воздуха или пены на стенках флакона. Приготовленный р-р будет прозрачным или слегка мутноватым. Не применять при наличии посторонних частиц.
5. Перевернуть флакон на 15 с, чтобы дать р-ру возможность перетечь книзу в направлении пробки. Ввести в перевернутый флакон иглу шприца так, чтобы конец иглы находился возле крышки флакона в р-ре. Перед удалением иглы полностью вытянуть поршень шприца, чтобы забрать весь р-р из перевернутого флакона.
6. Заменить иглу № 18 на иглу № 25 для п/к инъекций.
7. Удалить воздух, большие пузырьки и излишек р-ра, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности р-ра в шприце может оставаться тонкий слой маленьких пузырьков. Так как р-р обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5–10 с. Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.
8. Инъекции выполняются п/к, в участок дельтовидной мышцы руки или в бедро.
Препарат необходимо применить непосредственно после разведения.
Химическая и физическая стабильность вскрытого препарата сохраняется на протяжении 8 ч при температуре от 2 до 8 °С и на протяжении 4 ч при температуре 30 °С.
Передозировка
о случаях передозировки Ксолара до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза Ксолара до настоящего времени не определена. При введении пациентам в течение 20 нед наивысшей кумулятивной дозы препарата (44 000 мг) не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.
Лекарственное взаимодействие
поскольку в клиренс омализумаба не вовлечены ни система цитохрома Р450, ни эффлюксные насосные системы или механизм связывания белков, существует небольшой потенциал для взаимодействий с другими лекарственными средствами. Специальных исследований взаимодействия с лекарственными средствами, включая вакцины, для Ксолара не проводили. Взаимодействие Ксолара с лекарственными средствами, которые применяют для лечения БА, маловероятно.
В клинических исследованиях Ксолар обычно применяется сочетанно с ингаляционными и оральными кортикостероидами, ингаляционными кратко- и длительнодействующими ?-агонистами, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и оральными антигистаминными средствами. Нет данных о снижении безопасности Ксолара в сочетании с этими или другими противоастматическими препаратами. Относительно применения Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия) существующие данные ограничены.
Побочные действия
Атопическая БА
Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата Ксолар являются головная боль, реакции в месте инъекции, включая боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата. Большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести. Для определения частоты развития нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований, были использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (<1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - фарингит; редко - паразитарные инвазии.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - постуральная гипотензия, "приливы".
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, аллергический бронхоспазм; редко - отек гортани.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:нечасто - тошнота, диарея, диспепсические явления.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко - ангионевротический отек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность; нечасто - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.
На фоне терапии препаратом Ксолар в пострегистрационном периоде в клинической практике отмечались следующие НЯ, частота которых неизвестна, в связи с тем, что спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2 часов после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 часов после введения препарата Ксолар), сывороточная болезнь, может включать повышение температуры тела, лимфаденопатию.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, припухлость суставов.
В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие НЯ:
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в верхнем отделе живота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела.
ХИК
Наиболее частыми НЯ при применении препарата Ксолар у пациентов 12 лет и старше являются головная боль и назофарингит.
Представленные ниже НЯ отмечались у >1% пациентов во всех группах лечения и не менее чем на 2% чаще у пациентов, получавших препарат Ксолар в рекомендованных дозах (150 мг и 300 мг), по сравнению с группой применения плацебо.
НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для определения частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (<1/1000), очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головная боль в области придаточных пазух носа.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:часто - повышение температуры тела, реакции в месте инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница.
Анафилаксия. В пострегистрационном периоде частота встречаемости анафилактических реакций при применении препарата Ксолар составила приблизительно 0.2% (из всех случаев анафилактических реакций на 500000 пациенто-лет).
Анафилактические реакции в анамнезе, не связанные с применением омализумаба, могут являться фактором риска развития анафилактической реакции на введение препарата Ксолар.
Малигнизация. Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции. Частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе оценивалась <1/100. В наблюдательном исследовании при сравнении пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, и пациентов, получавших иное лечение продолжительностью до 5 лет, не было выявлено увеличения риска развития злокачественных новообразований. У детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар, зарегистрировано не было.
Тромбоэмболические осложнения. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в т.ч. летальный исход по неустановленным причинам). При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1.32.
Гельминтные инвазии. Возможно участие IgEв иммунном ответе при развитии гельминтных инвазий. В плацебо- контролируемых исследованиях у пациентов с аллергическими заболеваниями и риском развития гельминтных инвазий при применении препарата Ксолар отмечалась небольшое повышение частоты возникновения гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота развития гельминтных инвазий во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты развития гельминтных заболеваний).
Изменение количества тромбоцитов крови. При применении препарата Ксолар в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормы, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением концентрации гемоглобина. В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.
Данные других лабораторных исследований. Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С.
Не замораживать. Ксолар следует транспортировать в условиях контролируемой температуры окружающей среды (не выше 30 °С).
лечение персистирующей атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ГКС, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.
Особые указания
Общие
Ксолар не предназначен для лечения обострений БА, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Применение Ксолара не исследовалось у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом или с целью предупреждения анафилактических реакций. На сегодня действие Ксолара недостаточно изучено при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.
Необходимо с осторожностью применять Ксолар у больных с аутоимунными заболеваниями, заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, или у больных с нарушением функций печени и/или почек. Не рекомендуется внезапно прекращать применение системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижать дозы кортикостероидов следует постепенно и под непосредственным наблюдением врача.
Больные сахарным диабетом, пациенты с синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы должны быть предупреждены, что в 1 дозе 150 мг Ксолара содержится 108 мг сахарозы.
Аллергические реакции
При применении омализумаба, как и других препаратов, содержащих протеин, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилаксию. Поэтому перед введением препарата нужно приготовить лекарственные средства, необходимые для оказания помощи при анафилактических реакциях. Как и в случае со всеми гуманизованными моноклональными антителами, полученными из рекомбинантных ДНК, у пациентов иногда могут образовываться антитела к омализумабу.
Паразитарные инфекции
IgЕ вовлекается в иммунологический ответ при некоторых инфекциях. У пациентов с высоким риском заражения гельминтными инфекциями необходимо быть осторожным, особенно в эндемически неблагополучных регионах. В плацебо-контролируемом исследовании выявлено некоторое повышение частоты заражения глистной инвазией у пациентов, получавших омализумаб, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение были неизмененными. При неэффективности антигельминтного лечения необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Ксолара.
Применение в период беременности или кормления грудью. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение Ксолара в период беременности и кормления грудью возможно лишь в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.
Дети. Безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 12 лет не установлены, поэтому не следует применять препарат для этой категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пациентов, применяющих препарат Ксолар, необходимо проинформировать, что в случае возникновения у них головокружения, утомляемости или сонливости, они не должны управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
