Кселода (Xeloda)

Форма выпуска, состав и упаковка

• табл. п/о 150 мг, № 60

• Капецитабин 150 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

№ UA/5142/01/01 от 29.09.2006 до 29.09.2011

• табл. п/о 500 мг, № 120

• Капецитабин 500 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

№ Р.10.01/03829 от 29.09.2006 до 29.09.2011

Фармакологическое действие

цитостатик для перорального приема группы антиметаболитов. Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, обладающего способностью активироваться непосредственно в ткани опухоли и оказывать на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако он превращается в цитотоксическое соединение — флуороурацил. Образование флуороурацила происходит в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное действие флуороурацила на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в флуороурацил создает в клетках опухоли его высокие концентрации. В результате селективной активации содержание флуороурацила в опухоли значительно превышает его содержание в здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстого кишечника, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5-дезокси-5-фторуридин (5-ДФУР) в флуороурацил, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки, метаболизируют флуороурацил в 2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат-синтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь угнетает образование тимидилата из урацила.

Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь очень важен для синтеза ДНК, поэтому недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут по ошибке включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата. Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Эффективность лечения препаратом больных раком толстой кишки

Кселода эффективна в режиме адъювантной терапии у больных раком толстой кишки III стадии (С по Dukes). Статистически значимое преимущество получено для Кселоды относительно выживаемости без рецидива заболевания при наблюдении без лечения 3,8 года.

Кселода эффективна в качестве препарата первой линии при метастазирующем колоректальном раке. Суммарная частота объективной ремиссии составляет 25,7% при применении Кселоды и 16,7% — при лечении по схеме Мейо (лейковорин в дозе 20 мг/м2 в/в с последующим в/в введением флуороурацила в дозе 425 мг/м2 площади тела в 1–5-й день через каждые 28 дней).

Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживаемости сравниваются для двух режимов.

Эффективность лечения препаратом больных раком молочной железы

Кселода в комбинации с доцетакселом оказывает лучший эффект, чем при монотерапии доцетакселом, и улучшает выживаемость, повышает частоту общей объективной ремиссии (41,6% по сравнению с 29,7%), время до прогрессирования заболевания или летального исхода у больных с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности цитотоксической химиотерапии, включая антрациклины.

Монотерапия Кселодой эффективна у больных с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны или антрациклины, или при наличии противопоказаний к продолжению терапии антрациклинами. Частота общей объективной ремиссии составляет 20–25%.

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи снижает скорость абсорбции капецитабина, однако на AUC для 5-ДФУР и для следующего метаболита флуороурацила прием пищи влияет незначительно.

При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, флуороурацила и ФБАЛ составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации равняется 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, a значение AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг•ч/мл соответственно.

Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют, что капецитабин, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и флуороурацил связываются с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) соответственно на 54, 10, 62 и 10%.

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который потом трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита флуороурацила проходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы. Концентрация флуороурацила и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUC для флуороурацила в 6–22 раза меньше, чем после в/в струйного введения флуороурацила в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в флуороурацил и анаболиты флуороурацила. Затем флуороурацил катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-флуороурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и а-фтор-(3-аланина (ФБАЛ); этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Период полувыведения капецитабина, 5-ДФЦР; 5-ДФУР; флуороурацила и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковые. AUC флуороурацила увеличивается к 14-му дню на 30–35% и больше не повышается (после 22-го дня). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением флуороурацила, имеют дозозависимый характер. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, альбумина в сыворотке крови, активность АлАТ и AсАT в крови у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР; флуороурацила и ФБАЛ.

У больных с легкой и умеренно выраженной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабина не отмечено. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и флуороурацила не зависят от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, который не обладает антипролиферативной активностью; 5-ДФУР — непосредственный предшественник флуороурацила.

Возраст не влияет на фармакокинетику 5Г-ДФУР и флуороурацила. AUC ФБАЛ увеличивается у больных в возрасте ?65 лет (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Дозировка

Монотерапия

Рекомендуемая доза Кселоды составляет 2500 мг/м2 в виде 3-недельных циклов: препарат принимают каждый день на протяжении 2 нед, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Кселоды распределяют на 2 приема (утром и вечером). Препарат принимают внутрь не позднее чем через 30 мин после еды, запивая таблетки водой.

Комбинированная терапия с доцетакселом: по 1250 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 нед).

Премедикация перед введением доцетаксела проводится согласно инструкции по его применению.

Комбинированная терапия с цисплатином: по 1000 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином в дозе 80 мг/м2 в 1-й день в виде 2-часовой в/в инфузии каждые 3 нед (1 раз в 3 нед). Первую дозу Кселоды принимают вечером 1-го дня, последнюю — утром 15-го дня. Премедикацию перед введением цисплатина проводят согласно инструкции по его применению.

Если заболевание прогрессирует или возникают тяжелые проявления токсичности, препарат отменяют.

Расчет дозы капецитабина по площади тела:

Коррекция дозы препарата Кселода в ходе терапии:

Токсические эффекты препарата можно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества.

При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести прием препарата Кселода прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина.

При токсичности четвертой степени тяжести прием препарата Кселода прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза.

Оценку степени тяжести токсичности проводит врач. Коррекцию дозы следует проводить под контролем врача-онколога.

Коррекция доз препарата Кселода при комбинированной терапии с доцетакселом:

Коррекцию дозы обоих препаратов необходимо проводить по общим принципам, исключая индивидуальные случаи. При алопеции, изменении ногтей и нарушении вкусовых ощущений корректировать дозу не обязательно.

В начале каждого цикла лечения необходимо учитывать возможность одновременного приема обоих препаратов, если необходимо отсрочить введение одного из них, второй также откладывают до того момента, когда будет возможность использовать и капецитабин и доцетаксел. Если доцетаксел необходимо отменить – продолжают монотерапию капецитабином в соответствующих дозах.

Гематологическая токсичность:

Прием капецитабина можно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Однако такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента и при развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин отменяют (возможно, с последующим восстановлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечения прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5x109/л. У пациентов с нейтропенией может потребоваться коррекция дозы доцетаксела.

У пациентов с количеством нейтрофилом менее 1,5x109/л или тромбоцитов менее 100x109/л комбинированная терапия доцетакселом и капецитабином не проводится.

При тяжелых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и назначают соответствующую терапию. Не следует в дальнейшем лечении использовать препарат, который вызывал развитие тяжелых аллергических реакций.

При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела снижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/квадратный метр поверхности тела) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.

При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют, допускается продолжение применения капецитабина без коррекции дозы.

Гепатотоксичность:

Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печеночных проб дозу доцетаксела можно снова увеличить до начальной.

При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию препаратом Кселода не рекомендуется.

При коррекции дозы необходимо помнить о том, что суточную дозу делят на 2 равные приема, разовая доза подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функций печени, которые обусловлены метастазами:
При легкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу препарата Кселода.

Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется назначать 3/4 стандартной дозы. При легкой степени нарушения функций почек коррекция дозы препарата Кселода не требуется.

Пациентам пожилого возраста начальную дозу препарата Кселода не корректируют. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

Показания

местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы (в комбинации с доцетакселом) при неэффективности химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда.

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда или при наличии противопоказания к терапии антрациклинам.

В адъювантной терапии рака ободочной кишки.

Препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Препарат первого ряда для лечения распространенного рака желудка.

Побочные действия

При применении препарата Кселода наиболее часто (в 10% случаев) отмечалось развитие стоматита, нарушений стула, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.

Кроме того, возможно развитие таких побочных эффектов:

Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности, однако связь с приемом капецитабина не установлена.

Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Возможно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.

Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.

Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, мозжечковая симптоматика, депрессия.

Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.

Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.

Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Система крови: анемия, панцитопения, нейтропения.

Лабораторные показатели: лимфоцитопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ/АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, снижение уровня натрия, кальция и калия.

Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.

Противопоказания

Препарат Кселода противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина и фторурацила в анамнезе.

Кселода не назначают пациентам с выраженной почечной недостаточностью.

Препарат Кселода не рекомендуется назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги.

Данных о применении препарата у пациентов младше 18 лет нет.

Кселода следует с особой осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста.

Беременность

Препарат Кселода является потенциально тератогенным. Не рекомендуется использование препарата Кселода в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать надежные методы контрацепции на период приема препарата Кселода.
Не следует кормить грудью в период терапии препаратом Кселода.

Лекарственное взаимодействие

Кселода не назначают одновременно с соривудином, в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы.

Кселода потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном применении. При необходимости одновременного приема данных препаратов следует контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов.

Следует с осторожностью назначать препарат Кселода сочетано с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит при участии системы цитохрома Р450.

Кселода при одновременном применении повышает плазменные концентрации фенитоина.

Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.

Передозировка

При приеме завышенных доз препарата Кселода у пациентов возможно развитие раздражения пищеварительного тракта, желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, возможно угнетение функции костного мозга.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Условия хранения

Препарат Кселода следует хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия.

Срок годности препарата Кселода – 3 года.